脂蛋白腎病

謝奕 謝偉基 張益民

【摘要】脂蛋白腎病是一種罕見的腎臟疾病，主要病理特點為明顯擴張的腎小球毛細血管襻，腔內脂蛋白栓子形成，免疫熒光或免疫組織化學染色提示載脂蛋白B（ApoB）或ApoE陽性，伴有明顯的血清ApoE濃度升高。罕見的ApoE基因變異可能導致脂蛋白腎病。該文介紹了脂蛋白腎病的流行病學、發病機制、臨床特點、病理特點和治療相關的研究進展。

【關鍵詞】脂蛋白腎病；載脂蛋白E；基因突變

【Abstract】Lipoprotein glomerulopathy is a rare renal disease， mainly pathologically characterized by enlarged glomerular capillaries and intraglomerular lipoprotein thrombosis Immunofluorescent or immunohistochemical staining yields positive results of apolipoprotein B （ApoB） or ApoE， accompanied by significant elevation of serum ApoE concentration ApoE gene mutation is probably the cause of lipoprotein glomerulopathy In this article， we summarized recent research progress upon the epidemiology， pathogenesis， clinical and pathological characteristics， treatment of lipoprotein glomerulopathy

【Key words】Lipoprotein glomerulopathy； Apolipoprotein E； Gene mutation

1989年Saito等首次報道了一例明顯擴張的腎小球中出現脂蛋白栓子的患者，并根據此特點將該疾病命名為脂蛋白腎病（LPG）。LPG是一種罕見的腎臟疾病。臨床上多表現為蛋白尿和水腫，以腎小球毛細血管襻擴張，腔內充滿層狀的脂蛋白栓子，免疫熒光或免疫組織化學染色（免疫組化）提示載脂蛋白B（ApoB）或ApoE陽性，伴有血清ApoE水平升高為主要特征。LPG進展可導致嚴重的腎病綜合征和終末期腎病。目前該病的發病機制尚不明了，普遍認為該病與ApoE基因變異有關，目前已在LPG患者中發現15種不同的ApoE基因變異。LPG可通過腎活組織檢查（活檢）明確診斷，對進一步治療有一定的指導意義。治療方面，先前的病例報道提示調脂治療能減少蛋白尿及改善特征性的腎小球病理損傷，近年來也有肝素誘導的體外脂蛋白沉淀分離（HELP）、蛋白A免疫吸附、雙重濾過血漿置換法（DFPP）等有效治療LPG的報道。為提高臨床對該病的認識水平，本文對LPG的流行病學、發病機制、臨床特點、病理特點和治療的相關研究作一概述。

一、流行病學

LPG為一種與脂質代謝紊亂密切相關的腎臟疾病，目前世界范圍內有報道的病例不足200例，是一種極為罕見的腎臟病。LPG多發于亞洲人，發病年齡范圍較廣，有家族性聚集的現象[1-2]。

二、發病機制

1ApoE的多態性

ApoE是一種含有299個氨基酸的堿性單鏈多肽糖蛋白，可與LDL受體和LDL受體基因家族的細胞表面受體結合，參與脂類的轉運和代謝[3]。在人類中ApoE有3個常見異構體，即E2、E3、E4，其合成分別由ε2、ε3、ε4 等位基因控制[4]。ApoE3是最常見的一種異構體。ApoE基因第4號外顯子對應的112、158位點上的2種氨基酸殘基即Arg和Cys的組合決定異構體的種類。ApoE3在112、158位點為Arg和Cys，ApoE2在這2個位點上均為Cys，ApoE4則均為Arg。ApoE3和ApoE4與LDL受體有正常的結合能力，而ApoE2有結合缺陷，進而影響脂質代謝[5]。因此部分攜帶ApoE2純合子的人類，傾向于發展為Ⅲ型高脂蛋白血癥[6]。此外，也有研究提示攜帶ε4等位基因的患者與術后認知障礙有關[7]。

2ApoE基因突變與LPG

LPG的發病可能與ApoE基因變異導致的ApoE結構和功能改變有關，同時腎臟局部微環境及其他因素也參與了LPG發病。研究人員通過對ApoE基因的檢測，發現了與LPG相關的突變。1997年，Oikawa等采用等電點聚焦電泳法檢測LPG患者的ApoE表型及RFLP法測定ApoE基因型，發現表型與基因型之間存在矛盾。他們推測這種矛盾是由于一種新的基因突變造成的，通過對ApoE的基因測序，發現了一種新的突變——ApoE-Sendai（Arg145→Pro）。此后相繼發現了10余種ApoE新突變。大部分的發現集中在中國和日本，美洲和歐洲的患者較少見[1]。其中ApoE-Sendai和ApoE-Kyoto為最常見的2種突變。多數LPG患者可檢測出ApoE突變，提示該病與ApoE突變有密切的關系。有學者通過病毒轉導ApoE-Sendai基因于ApoE缺陷小鼠的實驗，觀察到了與人類LPG相同的腎臟病理改變，證實了該觀點。甚至有學者提出為確立LPG的診斷，應在病理診斷基礎上進行ApoE基因測序。

與Ⅲ型高脂蛋白血癥系統性脂質沉積的臨床表現不同，LPG的脂蛋白沉積僅局限于腎臟，目前其病理生理機制仍未明確，可能與變異ApoE的腎小球結合能力增強、清除和吸收障礙有關，巨噬細胞缺陷及其他因素也參與了LPG脂蛋白腎臟沉積[8-9]。ApoE大部分的突變點位于氨基酸序列的第141～158位點之間，而ApoE的LDL受體結合區域位于136～150位點，提示突變的載脂蛋白LDL受體結合力可能受到影響，從而使脂蛋白在腎小球聚集和沉積[10]。2001年，Hoffmann等通過實驗對比了ApoE2和ApoE-Sendai與LDL受體和硫酸乙酰肝素糖蛋白（HSPG）的結合能力，發現ApoE2對LDL受體和HSPG的結合能力均明顯下降，ApoE-Sendai與LDL受體結合能力與ApoE2相當，而與腎小球基底膜HSPG結合力卻無明顯減弱。這可能就是ApoE-Sendai傾向在腎小球聚集形成脂蛋白栓塞的原因。然而也有一些突變發生在LDL受體結合區域之外的，比如ApoE-Kyoto（R25C），其與脂蛋白受體結合能力下降可能因為第25位的Arg殘基暴露在ApoE表面，Arg殘基之間相互形成二硫鍵，導致ApoE相互聚集[11]。另外與ApoE3相比，ApoE-Kyoto與腎小球內皮細胞表面富含甘油三酯的脂蛋白親和力增高30%～50%，但脂蛋白的吸收能力卻沒有增強，導致脂蛋白更傾向在腎小球積聚[10]。目前的文獻大多僅對ApoE-Sendai和ApoE-Kyoto有較深入的研究，其他ApoE突變是否也通過相同的機制導致LPG仍是未知數。

3其他機制

既往的LPG家系調查提示，LPG是一種具有不完全外顯率的顯性遺傳性病[4，12]。這說明ApoE基因和其他的因素共同參與了LPG的發病。有學者在Fc受體γ（FcRγ）/ApoE基因敲除小鼠上轉導野生型ApoE和ApoE-Sendai基因后均觀察到類似人類LPG的病理改變，提示巨噬細胞FcRγ缺陷也參與了LPG的發病；對FcRγ（-）小鼠腹膜巨噬細胞的進一步研究發現，FcRγ缺陷的巨噬細胞攝取氧化修飾LDL（ox-LDL）存在障礙，說明功能缺陷的巨噬細胞脂蛋白清除能力下降，進而促進腎小球的脂質沉積[13]。此外氧化應激機制也可能參與LPG發病[8]。

三、診斷

1臨床特點

LPG患者多因蛋白尿和水腫就診，部分伴有膽固醇、甘油三酯升高，與Ⅲ型高脂蛋白血癥類似，但程度較輕，未行腎活檢情況下往往診斷為原發性腎病綜合征。與Ⅲ型高脂蛋白血癥不同的是，LPG的患者中沒有觀察到類似Ⅲ型高脂蛋白血癥系統性脂質沉積的臨床表現，如黃色瘤、跟腱增厚、角膜弓等[4]。LPG實驗室檢查中最具特征性的是血清ApoE水平明顯升高，多高于正常值2倍以上[12]。LPG患者的血壓大多正常或輕度升高，鏡下血尿少見，可存在腎功能不全，后期近半數進展為終末期腎病，腎移植后可復發，預后差[5]。

2病理特點

LPG可通過腎活檢明確診斷。患者病理表現大致相同，光鏡下可見局灶性的球性硬化，其余的腎小球明顯增大。內皮細胞可出現空泡變性，基底膜輕度增厚，系膜細胞、系膜基質輕至中度增生，偶見局部系膜溶解和壁層上皮細胞增生，新月體罕見。腎小管-間質病變常見，多為腎小管空泡或顆粒變性，腎小管灶性壞死、萎縮及腎間質炎癥細胞浸潤和間質纖維化。腎小動脈壁增厚也不少見，部分出現透明樣變性。腎小動脈病變多為管壁輕度增厚、管腔狹窄，偶見透明變性。LPG特征性的病理表現是淡染的血栓樣物質填充于明顯擴張的腎小球毛細血管腔中[14]。免疫熒光或免疫組化可見腎小球毛細血管中的ApoE，部分系膜或基質中也可有ApoE/ApoB沉積。除了IgM較常見外，其他Ig和補體多為陰性。脂質沉積病變常見的泡沫細胞浸潤在LPG患者的腎活檢中少見。電鏡下可見腎小球毛細血管腔中層狀的沉積物，沉積物中可見大小不一的顆粒及空泡，沉積物壓迫腔內紅細胞及內皮細胞至毛細血管壁[15]。

四、治療

盡管LPG存在蛋白尿和水腫，可表現為腎病綜合征，但腎上腺皮質激素（激素）或環磷酰胺對LPG無效[16]。目前LPG缺乏特異性的治療方法，常見的方法有調脂治療，也有HELP、免疫吸附、血漿置換等其他療法。既往的病例報道提示，調脂治療可以有效降低蛋白尿和保護腎功能，重復腎活檢可觀察到腎小球病變改善[14，17]。國內的病例對照研究顯示，非諾貝特可以降低攜帶ApoE-Kyoto和ApoE-Tokyo基因突變的LPG患者蛋白尿，延緩腎功能惡化，提高生存率，改善疾病預后[12， 18]。國外有聯合應用調脂藥物有效降低LPG患者尿蛋白的報道，但是否效果優于單藥仍需要進一步研究。Russi等[11]首次報道了應用肝素誘導的體外LDL沉淀分離的方法進行LDL單采，能有效降低患者蛋白尿和延緩腎功能進展。Xin等[19]報道的病例中，免疫吸附治療后LPG患者的尿蛋白、血ApoE水平短期內明顯下降，重復腎活檢觀察到腎小球中的脂蛋白幾乎消失，長期治療可維持腎功能穩定，但維持緩解需要重復治療。近年也有DFPP有效降低尿蛋白、ApoE水平、維持肌酐穩定的報道，但例數較少[16]。

五、結語

LPG是一種罕見的、預后較差的腎臟疾病。初次診斷容易誤診為原發性腎病綜合征，對激素和免疫抑制藥治療反應欠佳的患者需要警惕該病。腎活檢是診斷該病的金標準，主要表現為腎小球毛細血管襻擴張，腎小球內層狀脂蛋白栓子形成。目前調脂治療、HELP、免疫吸附、血漿置換等方法對降低患者蛋白尿、改善患者預后有一定的效果，但這些方法長期療效仍不明確。目前該病的發病機制仍未闡明，需要更加深入地研究以探索更有效的治療方法。

參考文獻

[1]Saito T， Matsunaga A， Ito K， Nakashima H Topics in lipoprotein glomerulopathy： an overviewClin Exp Nephrol，2014，18（2）：214-217

[2]Saito T， Matsunaga ALipoprotein glomerulopathy may provide a key to unlock the puzzles of renal lipidosisKidney Int，2014，85（2）：243-245

[3]Kinomura M， Sugiyama H， Saito T， Matsunaga A， Sada KE， Kanzaki M， Takazawa Y， Maeshima Y， Yanai H， Makino HA novel variant apolipoprotein E Okayama in a patient with lipoprotein glomerulopathyNephrol Dial Transplant，2008，23（2）：751-756

[4]Tsimihodimos V， Elisaf MLipoprotein glomerulopathyCurr Opin Lipidol，2011，22（4）：262-269

[5]Bomback AS， Song H， D'Agati VD， Cohen SD， Neal A， Appel GB， Rovin BHA new apolipoprotein E mutation， apoE Las Vegas， in a European-American with lipoprotein glomerulopathyNephrol Dial Transplant，2010，25（10）：3442-3446

[6]Takasaki S， Maeda K， Joh K， Yamakage S， Fukase S， Takahashi T， Suzuki M， Matsunaga A， Saito TMacrophage infiltration into the glomeruli in lipoprotein glomerulopathy Case Rep Nephrol Dial，2015，5（3）：204-212

[7]鹿洪秀， 蘇帆 載脂蛋白Eε4等位基因與高齡患者術后認知功能障礙關系的研究——附192例報告 新醫學，2009，40（8）：512-514

[8]何婭妮， 林利容 脂蛋白腎病的診斷與治療 中華腎病研究電子雜志，2015，4（5）： 227-231

[9]Tavori H， Fan D， Giunzioni I， Zhu L， Linton MF， Fogo AB， Fazio SMacrophage-derived apoESendai suppresses atherosclerosis while causing lipoprotein glomerulopathy in hyperlipidemic miceJ Lipid Res，2014，55（10）：2073-2081

[10]Stratikos E， Chroni AA possible structural basis behind the pathogenic role of apolipoprotein E hereditary mutations associated with lipoprotein glomerulopathyClin Exp Nephrol，2014，18（2）：225-229

[11]Russi G， Furci L， Leonelli M， Magistroni R， Romano N， Rivasi P， Albertazzi ALipoprotein glomerulopathy treated with LDL-apheresis （heparin-induced extracorporeal lipoprotein precipitation system）： a case reportJ Med Case Rep，2009，3：9311

[12]Hu Z， Huang S， Wu Y， Liu Y， Liu X， Su D， Tao Y， Fu P， Zhang X， Peng Z， Zhang S， Yang YHereditary features， treatment， and prognosis of the lipoprotein glomerulopathy in patients with the APOE Kyoto mutationKidney Int，2014，85（2）：416-424

[13]Ito K， Nakashima H， Watanabe M， Ishimura A， Miyahara Y， Abe Y， Yasuno T， Ifuku M， Sasatomi Y， Saito TMacrophage impairment produced by Fc receptor gamma deficiency plays a principal role in the development of lipoprotein glomerulopathy in concert with apoE abnormalitiesNephrol Dial Transplant，2012，27（10）：3899-3907

[14]Usui R， Takahashi M， Nitta K， Koike MFive-year follow-up of a case of lipoprotein glomerulopathy with APOE Kyoto mutationCEN Case Rep，2016，5（2）：148-153

[15]Kaur A， Sethi SHistiocytic and nonhistiocytic glomerular lesions： foam cells and their mimickers Am J Kidney Dis，2016，67（2）：329-336

[16]Li W， Wang Y， Han Z， Luo C， Zhang C， Xiong J Apolipoprotein e mutation and double filtration plasmapheresis therapy on a new Chinese patient with lipoprotein glomerulopathyKidney Blood Press Res，2014，39（4）：330-339

[17]Magistroni R， Bertolotti M， Furci L， Fano RA， Leonelli M， Pisciotta L， Pellegrini E， Calabresi L， Bertolini S， Calandra SLipoprotein glomerulopathy associated with a mutation in apolipoprotein eClin Med Insights Case Rep，2013，6：189-196

[18]范文靜， 葛永純， 周巖， 周玉超， 曾彩虹， 陳惠萍， 劉志紅， 程震 非諾貝特治療脂蛋白腎病的回顧性分析 腎臟病與透析腎移植雜志， 2016， 25（1）： 25-29

[19]Xin Z， Zhihong L， Shijun L， Jinfeng Z， Huiping C， Caihong Z， Daxi J， Leishi LSuccessful treatment of patients with lipoprotein glomerulopathy by protein A immunoadsorption： a pilot studyNephrol Dial Transplant，2009，24（3）：864-869

（收稿日期：2017-08-30）

（本文編輯：林燕薇）