子宮內膜癌保留生育功能的研究進展

李品瑩 李小毛

通訊作者簡介：李小毛，教授、主任醫師、博士研究生導師；中山大學附屬第三醫院婦產科主任?，F任中華醫學會（衛生部）全國醫學繼續教育委員會婦產科組長、廣東省婦幼安康工程子宮內膜癌防治項目負責人、中國醫師協會婦產科分會委員、中國醫療保健國際交流促進會婦產科專業委員會委員、中國研究型醫院學會婦產科學專業委員會委員、中國優生科學協會生殖道疾病診治分會常務委員、中國老年醫學會婦科分會常務委員，廣東省婦幼安康工程子宮內膜癌防治項目負責人、廣東省優生優育協會婦科腫瘤專業委員會主任委員、廣東省婦幼保健協會女性生殖道感染性疾病防治專家委員會主任委員、廣東省健康教育協會婦幼保健專業委員會常務副主任委員、廣東省醫師協會婦科內鏡醫師分會副主任委員、廣東省中西醫結合學會婦產科專業委員會副主任委員、廣東省中西醫結合學會婦科腫瘤專業委員會副主任委員、廣東省婦幼保健協會婦科專家委員會副主任委員、廣東省醫院管理協會婦產科專業委員會副主任委員、廣東省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會常務委員、廣東省醫學會婦產科學會常務委員、廣東省醫師協會婦產科醫師分會常務委員、廣東省醫學會婦科腫瘤學組委員、中國及亞太地區微創婦科腫瘤協會專家委員、廣東省優生優育協會常務理事、廣東省婦女保健學會常務理事、廣東省婦幼保健協會理事、廣州市優生優育協會理事、廣州市婦女兒童工作委員會委員、天河區婦女兒童保健工作委員會委員。曾任中華醫學會感染病學分會產科感染與肝病學組副組長，中華醫學會圍產醫學分會常務委員，廣東省醫學會圍產醫學分會主任委員，廣東省優生優育協會圍產醫學專業委員會主任委員，廣東省醫師協會婦產科醫師分會副主任委員，廣東省助產協會理事。主編《婦產科大查房》《婦產科臨床手冊》《臨床婦產科診斷與治療》《實用婦產科癥狀鑒別診斷學》《異位妊娠與婦科急癥》《子宮腫瘤》《子宮惡性腫瘤防治問答》《婦科惡性腫瘤》以及《胎兒窘迫與新生兒窒息復蘇》《剖宮產熱點問題解讀》《妊娠合并重型肝炎救治的基礎與臨床》等學術專著多部，副主編《婦產科治療學》，參編《中華婦產科學》《中華圍產醫學》《中國婦科腫瘤學》等學術專著多部。擔任人民衛生出版社出版的全國高等學校教材第七版、第八版和第九版《婦產科學》規劃教材編委。獲國家專利3項，獲省科學技術進步獎3項。

【摘要】傳統的子宮內膜癌分期手術使女性喪失了生育功能，近年來隨著子宮內膜癌的發病年齡提早及晚婚、晚育現象的普遍化，保留生育功能的治療成為研究焦點。年輕的子宮內膜癌患者因發現早，通常分化程度較高且腫瘤僅限于子宮內膜，大多數為預后較好的激素依賴型，因此保留生育功能的治療方式是可行的。該文主要對子宮內膜癌保留生育功能的治療方案及后續生育問題進行探討。

【關鍵詞】子宮內膜癌；保留生育功能；孕激素

Research progress on fertilitysparing treatment of endometrial cancerLee Pinying， Li Xiaomao Department of Obstetrics and Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Li Xiaomao， Email：tigerlee777@163com

【Abstract】Traditional surgery of endometrial cancer makes the female patients to lose fertility In recent years， fertilitysparing treatment has become the research focus due to the younger age of onset， late marriage and childbirth For young patients early diagnosed with endometrial cancer， the degree of cancer differentiation is relatively high and the malignant tumors are limited to the endometrium A majority of these patients are classified as the hormonedependent type with relatively good clinical prognosis It is feasible to implement fertilitysparing treatment In this article， fertilitysparing therapeutic regime of endometrial cancer and subsequent fertility problems were mainly investigated

【Key words】Endometrial cancer； Fertility retention； Progestogen

子宮內膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤，發病率在發達國家居首位，在發展中國家則僅次于子宮頸癌。近幾年，我國子宮內膜癌的發病年齡有年輕化的趨勢，隨著社會的發展，女性晚婚、晚育的現象越來越普遍，加上二孩政策的開放，使保留生育功能的保守治療對有生育需求的年輕子宮內膜癌患者來說更為重要。然而，目前對于保留生育功能的治療方案并沒有定論，且仍然存在許多爭議。本文針對近年來該領域的國內外相關研究進展綜合敘述如下。

一、保留生育功能的適應證與禁忌證

至今對于保留生育功能治療的適應證仍無統一的觀點，但大多數則認為在保證腫瘤治療的安全性下，滿足下列適應證的子宮內膜癌患者可予保留生育功能：①年齡<40歲；②子宮內膜樣腺癌（Ⅰ型），1a期；③病理學診斷為高至中分化；④免疫組織化學（免疫組化）提示孕激素受體陽性；⑤腫瘤僅限于子宮體，無肌層浸潤；⑥無子宮外轉移灶；⑦血清糖類抗原125<35 kU；⑧肝腎功能正常；⑨有強烈渴望保留生育功能且隨訪條件佳，依從性好[12]。而對于具有以下高危因素者，不適宜采用保守治療方法，按照指南建議進行手術治療：①并非子宮內膜樣腺癌；②免疫組化提示孕激素受體陰性；③病理學提示為低分化；④發現卵巢受累或合并卵巢癌；⑤腫瘤侵犯深肌層或子宮頸；⑥合并肝腎功能損傷、心肺功能異常、凝血功能障礙等系統性疾病；⑦合并嚴重子宮畸形或子宮內膜結核；⑧隨訪條件欠佳，依從性差。

二、保留生育功能的治療方案

1孕激素治療

目前大劑量孕激素治療為子宮內膜癌保留生育功能的主要治療方式，常見的孕激素為醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮等，治療的劑量與治療時間未有定論，然而治療效果并非隨劑量增大而增加，美國婦科腫瘤組（GOG）研究提示，口服醋酸甲羥孕酮1 000 mg/d與200 mg/d 相比，其療效有下降的趨勢[3]。目前普遍認為，口服醋酸甲地孕酮的劑量為每次160 mg，每日2～4次，口服醋酸甲羥孕酮的建議劑量為200～400 mg/d。大劑量孕激素治療至少需要應用8～10周才有療效，故治療時間建議至少為12周，鞏固治療半年至1年[4]。

孕激素的不良反應與其他的孕酮類藥物相似，但相對較輕，如體質量增加、體液潴留、性欲降低、乳房脹痛、肝腎功能損害，偶有血栓性靜脈炎及肺動脈栓塞等血栓栓塞的報導，故在大劑量孕激素治療期間應定期復查肝、腎功能及凝血功能指標，以避免藥物性肝腎功能損害、血栓形成或栓塞的發生。

2聯合宮腔鏡治療

宮腔鏡有出血少、創傷小、恢復快等優點，宮腔鏡聯合孕激素治療特別適用于病灶為息肉者[5]。有研究表明，宮腔鏡電切術后使用孕激素治療早期子宮內膜癌患者，可有效降低糖類抗原125水平。目前尚無研究提示宮腔鏡電切術的膨宮過程會引起病灶的轉移。

3聯合含有孕激素的宮內節育器（IUD）

IUD可長期對宮腔內釋放少量的孕激素，使子宮內膜萎縮達到治療效果，對其他器官的影響小。目前較常用于子宮內膜癌保留生育功能的IUD為左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNGIUS）。LNGIUS每日直接釋放20 μg的左炔諾孕酮至子宮腔，產生較高的子宮內膜濃度及較低的血藥濃度，對機體代謝僅產生微小的不良反應[6] 。

4聯合他莫昔芬

他莫昔芬是選擇性雌激素受體調節劑，能與雌激素競爭與雌激素受體（ER）結合形成復合物，使細胞質能與雌激素結合的ER減少，進而導致低雌激素水平及相對高的孕激素水平，最終達到拮抗雌激素的作用[7]。

5聯合人工合成的促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）

GnRHa的結合位點除了下丘腦外，也存在于性激素依賴的腫瘤細胞膜表面，如子宮內膜癌、乳腺癌等，有鑒于此，GnRHa被運用于治療性激素依賴的腫瘤。有報道，GnRHa可與子宮內膜細胞上的GnRH受體結合，從而抑制血管內皮生長因子（VEGF）及TNFα的表達，達到抑制子宮內膜生長的目的[8]。

三、保留生育功能治療后的療效評估

由于孕激素對子宮內膜癌細胞發揮作用最早發生在治療開始后10周，故初次評價保守治療后的療效應在第12周。建議子宮內膜癌患者于開始孕激素治療后每3個月進行1次復查，復查的項目包括：婦科檢查、MRI（首選）或陰道超聲檢查、診斷性刮宮及宮腔鏡檢查等[9]。根據檢查結果進行療效分級，分為完全緩解、部分緩解、無變化、疾病進展，如治療期間出現可疑的癥狀或體征應立即就診。

四、保留生育功能治療后的生育時機及問題

對于隨訪評估后提示完全緩解且無繼發或原發性不孕史的患者，停藥后即可嘗試受孕。亦有部分學者建議，鞏固用藥9個月后再嘗試受孕。由于年輕的子宮內膜癌患者往往合并有影響生育功能的其他因素，如肥胖、長期無排卵及多囊卵巢綜合征等，故自然受孕的妊娠率仍偏低。如嘗試自然受孕3個月未成功者，建議使用相應的輔助生殖技術，避免腫瘤再次復發而錯過生育時機。對于已證實有不孕或無排卵史的患者，一經提示完全緩解應立即開始誘導排卵[10]。目前并無證據顯示輔助生殖技術如誘導排卵等會增加子宮內膜癌復發的風險。對于經過6個月規范化治療但未達緩解的患者，則建議行全面手術治療。

保留生育功能治療的風險受到醫師水平及地區醫療資源等因素影響，成功受孕為保留生育功能治療的最終目標，由于年輕的子宮內膜癌患者常存在有影響生育功能的其他因素，因此如何有效地促排卵并妥善地運用輔助生殖技術至關重要。依靠婦科腫瘤、生殖內分泌、圍產學科的綜合性治療并強調客觀化及個體化的治療方案才能達到醫患雙贏的妊娠結局。

五、生育及后續治療

有部分學者主張對于行保留生育功能治療的子宮內膜癌患者，分娩方式建議以剖宮產為首選，若條件允許可行陰道分娩；對于行剖宮產分娩者，建議于剖宮產的同時按指南行分期手術治療，不愿行手術者也應行腹腔沖洗液、盆腔及腹主動脈淋巴結的取樣、雙附件探查及可疑病灶的活組織檢查[11]。對于自然分娩者則積極鼓勵母乳喂養，除了有利于新生兒的健康、增進母子感情、幫助產婦子宮修復外，機體高孕激素的狀態有利于子宮內膜的萎縮。Perri等[12]報道，保留生育功能治療后完全緩解的患者，子宮外腫瘤轉移大部分發生在3年內，復發率為24%～41%，復發可發生在完全緩解后的2個月至30年，累積復發率為3年51%、7年72%。因此仍建議產后行子宮內膜癌的分期手術，至于是否保留雙附件則取決于患者的年齡、患病風險評估及持續激素治療的利弊權衡。對于完成生育后拒絕手術的患者，密切的隨訪是至關重要的，一旦發現復發仍應行全面的分期手術。

六、小結

綜上所述，對于年齡40歲以下有強烈渴望保留生育功能的子宮內膜樣腺癌患者，子宮內膜樣腺癌（Ⅰ型），1a期，G1；MRI（首選）或經陰道超聲檢查顯示病灶局限于子宮內膜（糖類抗原125水平正常，病理學診斷為高至中分化且ER陽性，腫瘤僅限于子宮體）且無子宮外轉移，行保守治療保留生育功能是可行的，治療方案因患者情況不同而各有差異，主要有內分泌治療、聯合宮腔鏡治療等。然而保留生育功能只是暫時性的，對于成功分娩后的患者，仍建議產后行子宮內膜癌全面分期手術，而保留雙附件與否應嚴格評估患者情況后決定。

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（收稿日期：20170828）

（本文編輯：林燕薇）