垂體促甲狀腺素腺瘤的研究進展

岳志遠+張韶君

[摘要] 垂體促甲狀腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）是來源于垂體促甲狀腺細胞的腫瘤。此種垂體瘤發病率較低，自首例TSH瘤報道至今全球報道的病例數約450多例。TSH瘤的臨床表現為甲狀腺功能亢進癥。實驗室檢查可見甲狀腺激素水平增高，促甲狀腺激素水平不被抑制。垂體核磁（Magnetic resonance imaging，MRI）提示鞍區占位。目前首選治療方法為經碟手術切除腫瘤，此外還有放射治療、藥物治療。但TSH瘤多為侵襲性腫瘤，單一手術難以徹底治愈，所以多采用手術結合藥物進行治療，與單一藥物治療TSH瘤的方法被國內外醫生廣泛重視。目前國內外有關于手術結合藥物治療的報道不占少數，但關于單一運用藥物治療TSH瘤的報道甚少。

[關鍵詞] 垂體促甲狀腺素腺瘤；彌漫性毒性甲狀腺腫；甲狀腺激素抵抗

[中圖分類號] R736 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）33-0165-04

[Abstract] Pituitary thyrotropinoma（TSH） adenoma is a tumor derived from pituitary thyrotropin-secreting cells. The incidence of this pituitary tumor is low， and since the first case of TSH adenoma， there have been reported over 450 cases around the world. The clinical manifestation is hyperthyroidism. Laboratory tests show increased thyroid hormone levels， and non-inhibition of thyrotropin levels. Pituitary magnetic resonance imaging（MRI） suggests a sellar region lesion. At present the preferred treatment is transsphenoidal surgical resection. In addition， there are radiation therapy and drug therapy. However， TSH tumors are mostly invasive tumors， and a single operation is difficult to completely cure it. Therefore， surgery combined with drug therapy， with a single drug treatment of TSH tumor is prioritized by domestic and foreign doctors. At present， there are a substantial number of reports about the combination of surgery and drug therapy， but there is little report about the treatment of TSH with single drug.

[Key words] TSH； Graves' disease； Resistance to thyroid hormones

自1960年提出首例垂體促甲狀腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）患者后，國內外少有類似病例的報道。近年來隨著超敏TSH測定的發展，TSH瘤的診斷率較之前提高。同時隨著實驗技術的發展，為TSH瘤提出了新的診斷依據。目前隨著生長抑素類似物的應用，其在診斷及治療方面的作用被臨床醫生接受。本文就其流行病學、病理、病理生理、臨床表現、診斷、鑒別診斷及新型治療方案展開論述。

1 流行病學

1960年，Jailer、Holub報道了首例甲狀腺亢進癥和X線片上蝶鞍占位的患者，并提出其病因是促甲狀腺激素的不適當分泌，后來證明是一種可以分泌促甲狀腺激素的垂體瘤導致的[1]。1960年首次提出了甲狀腺激素不適當分泌后，在1970年Hamilton應用放免法測定促甲狀腺激素并首次報道了TSH瘤[2]。這種腫瘤發病率極低，有報道為百萬分之一[3]。

2 病理、生理

垂體腺瘤約占顱內腫瘤的10%，其中TSH瘤是發病率最低的一種分型，僅占垂體腺瘤的1%，這可能與促甲狀腺細胞約占腺垂體細胞總數的5%有關[4]。TSH不同的糖基化水平可以導致不同TSH生物學活性，從而影響甲狀腺素的分泌[5，6]。當TSH不適當的分泌增多或當甲狀腺素增高的同時TSH正常，無論影像學是否可以發現鞍區占位，促甲狀腺素瘤即可診斷[5]。TSH瘤多為大腺瘤，Beck-Peccoz和Persani報道在未經抗甲狀腺藥物治療的TSH瘤患者中34%為微腺瘤，而接受抗甲狀腺藥物治療后的TSH瘤患者僅19%為微腺瘤[7]。促甲狀腺素細胞主要分布于垂體前中裂，這可以部分解釋大多數侵襲性腫瘤位于垂體中間部位[8-9]。TSH瘤細胞與其他有功能的垂體腫瘤有很多相同點。它們較難染色、在光鏡下形態多樣、并且細胞核大和核仁明顯。同時大部分均為良性腫瘤，且很少由良性轉變為惡性[3]。Beck-Peccoz P 和 Persani L[5]觀察到TSH瘤易纖維化的特點在其他垂體瘤上很難發現。約72%良性的TSH瘤單純分泌促甲狀腺激素，其余1/4為混合型TSH瘤。混合型瘤在分泌TSH的同時還可以分泌生長激素（Growth Hormone，GH）與泌乳素（Prolactin，PRL），這可能由于TSH與GH、PRL共享了一些轉錄因子，例如垂體轉錄釋放因子-1基因（Pit-1）及其祖先蛋白（PROP-1），其中最重要也是目前研究最多的為Pit-1，據報道其在上述三種激素的分化及增殖過程中起到了重要作用，而未在其他垂體激素發現這種作用。其中高分泌的GH與TSH關聯性約為16%，高分泌的PRL與TSH關聯性約為10.4%，目前暫無促性腺激素與TSH相關性報道[10，11]。這可以解釋為什么TSH瘤可分泌生長激素與泌乳素，但很少分泌促性腺激（Gonadotrophins，Gn）與促皮質激素（Adrenocorticotrophic，ACTH）[12]。

3 臨床表現

TSH瘤好發年齡為8～84歲[3，13，14]，之前文獻報道其發病率無男女差異[15，16]，但近期少數報道女性發病率多于男性[3]。其臨床表現主要有：（1）垂體瘤本身對周圍組織的壓迫癥狀：視野缺損、視力減退、頭痛、偶有海綿竇綜合征及下丘腦綜合征。引起其他腺垂體激素分泌減少，出現其他腺垂體功能減低的癥狀：乏力、精神食欲差、易感冒、繼發性閉經，不育、泌乳、陽痿等；（2）甲狀腺功能亢進的表現：性情急躁、怕熱、多汗、易饑、多食、心悸、消瘦、乏力等甲狀腺功能亢進的表現。甲狀腺超聲提示彌漫腫大，偶有甲狀腺結節，絕少有甲狀腺眼征。經甲狀腺藥物、甲狀腺手術、放射性核素碘不易根治。有些患者由于瘤體分泌的TSH活性極低，可沒有甲狀腺功能亢進的表現；（3）垂體TSH瘤與其他功能性腺瘤并存，50% 的TSH瘤患者合并生長激素、泌乳素的分泌，臨床變現有肢端肥大、閉經、泌乳的癥候群。實驗室檢查：甲狀腺功能：血清游離三碘甲腺氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺激素（Free thyroxine，FT4）水平增高，TSH正常或者增高。垂體MRI可見鞍區占位。

4 診斷依據

姜曉華等[17]2012年提出TSH瘤臨床診斷依據：（1）存在甲狀腺毒癥的臨床表現；（2）明顯升高的血游離甲狀腺激素水平同時TSH并未被抑制；（3）對促甲狀腺素釋放激素興奮反應低下；（4）應用大劑量外源性甲狀腺素，TSH不被抑制；（5）手術后病理符合或生化緩解；（6）TSH可被生長抑素抑制；（7）可同時合并垂體激素水平升高；（8）性激素結合球蛋白可升高；（9）MRI顯示垂體或鼻咽部腺瘤。其中（1）～（5）條為主要診斷依據，（6）～（9）為支持診斷依據。

5 鑒別診斷

在臨床中TSH瘤主要與彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves disease，Graves病）合并無功能性垂體瘤相鑒別。Graves病好發于青年女性，臨床表現有甲狀腺毒癥且多伴有突眼、脛前黏液性水腫。甲狀腺呈彌漫腫大。甲狀腺功能提示：FT3、FT4增高，TSH降低。但TSH瘤患者雖有甲狀腺毒癥，但突眼與黏液性水腫少見。最主要的鑒別是TSH瘤的TSH不被抑制。其次TSH瘤還應與甲狀腺激素抵抗，尤其是選擇性垂體甲狀腺激素抵抗癥（pituitary resistance of Thyroid hormone，PRTH）相鑒別。PRTH臨床表現為甲狀腺功能減退癥狀、甲狀腺腫大、甲狀腺功能FT3、FT4、TSH升高，部分患者甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibody，TgAb）可升高和（或）合并其他自身免疫性疾病，80%的PRTH患者有家族史。T3抑制試驗中，TSH分泌不被抑制，PRTH呈現被抑制；促甲狀腺激素釋放素（Thyrotropin releasing hormone，TRH）興奮試驗，絕大多數TSH瘤TSH不被興奮，絕大多數PRTH呈現被興奮；TSH分泌瘤血清TSH-α亞單位升高，及TSH-α亞單位/TSH比值>1，血中性激素結合球蛋白水平升高，MRI檢查可見垂體占位，而PRTH則無這些表現[10]。另外，如有甲狀腺激素受體β編碼基因突變即可診斷為甲狀腺激素抵抗。此外與其他功能性垂體瘤相鑒別：①生長激素瘤：成人患者表現為肢端肥大的體貌特征；②泌乳素瘤：青年女性多見，主要表現為泌乳、閉經、不孕等；③ACTH瘤：好發于青年女性，表現為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚菲薄、腹部紫紋、痤瘡、性欲改變等。④卵泡刺激素/黃體生成素瘤（Follicle stimulating hormone/Luteinizing hormone adenomas，FSH/LH瘤）：表現為性功能減退、閉經、不孕等。

6 治療

6.1 手術治療

目前TSH瘤治療方法包括手術、放射及藥物治療。目前首選治療是經蝶垂體瘤切除術。但由于TSH瘤具有異質性、侵襲性及易纖維化，不僅增加了手術的難度，影響了手術切除腫瘤的治愈率及緩解率[3]，而且使圍手術期出現并發癥的可能性增加，并發癥包括出血、腦脊液鼻漏、糖尿病、腹瀉和垂體前葉功能減退癥[18]。由于腫瘤切除數周或者數月后，TSH仍處于低水平，最終可能發展為永久的中樞性功能減退癥，所以術后許多患者需要暫時或永久性行左甲狀腺素替代治療[7]。雖然目前手術治療TSH瘤緩解率不穩定，并發癥多，但仍然有40%～60% 的病人可以通過手術切除腫瘤治愈[5，19，20]。有文獻報道極少數切除垂體瘤后的患者和存在高風險甲狀腺亢進癥的患者需要切除甲狀腺[7]。

6.2 放射治療

放射治療一般用于手術切除腫瘤失敗、有手術禁忌證不能手術的以及需要行延期手術的患者，更多的用于治療術后殘留組織及復發的TSH瘤[21，22]，包括陰極射線管（conventionalradiotherapy，CRT）和放射手術（radiosurgery，RS），目前暫沒有關于CRT與RS在生物指標緩解方面差異的報道[3]。放射治療劑量一般不低于45 Gy，如放射手術可實施單劑量為10～25 Gy[21]。Brucker-Davis等提出放射治療常規應用于手術失敗后的TSH瘤治療[19]，從而使放射治療被廣泛應用，且有報道在長期觀察中發現 36.3%～100.0%的病例生物學指標上緩解[3]。但是放射治療時間較長，需要1～2年的時間才能緩解甲狀腺亢進的癥狀，10年后患者的甲狀腺功能才能恢復正常[23]，且容易發生垂體前葉功能減退癥。隨著生長抑素類似物的有效性被證明后，放射治療較之前使用率減少[3]。

6.3 藥物治療

藥物治療一般用于術前及術后的輔助治療，分為多巴胺激動劑和生長抑素類似物兩類。當促甲狀腺素不適當分泌綜合征提出時，多巴胺作為一種下丘腦神經激素發現可以抑制TSH分泌[24，25]，后續又有報道證實了多巴胺激動劑這一作用[2]。Mulinda等首次提出卡麥角林（長效多巴胺激動劑）是治療TSH瘤的首選藥物，控制激素分泌的同時縮小腫瘤[26]。但Van Varsseveld NC等[22]提出多巴胺激動劑療效較差，所以目前生長抑素類似物受到了大多數醫生的關注。生長抑素類似物不僅可以迅速糾正患者甲狀腺毒癥的癥狀，縮小甲狀腺的大小，在手術前還可以縮小瘤體，減少手術中出血的幾率，防止手術中或手術后出現甲狀腺危象的情況[27]，超過50%的病例證明，藥物療法不僅手術前可以改善視野缺損，而且可以至少縮小20%以上的TSH瘤體[3]。

值得注意的是，TSH瘤患者使用抗甲狀腺藥物及手術切除甲狀腺治療后，會增大瘤體體積并為手術切除垂體瘤增加難度，所以二者不推薦用于治療TSH瘤[5]。

綜上所述，TSH瘤作為罕見的垂體瘤，其診斷依據主要為臨床表現甲狀腺亢進癥；實驗室檢查提示：甲狀腺激素升高，TSH不被抑制；頭顱MRI提示鞍區占位。目前治療仍以手術治療為主，藥物及放射治療為輔助治療。但生長抑素類似物由于其可以減輕甲狀腺亢進癥狀，縮小甲狀腺大小及垂體瘤，且不良反應及并發癥較少，受到了臨床醫生的重視。

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（收稿日期：2016-08-01）