生血寧片在腎性貧血治療中改善鐵代謝的臨床研究

王政通　黃堅(jiān)

[摘要] 目的 觀察生血寧片在腎性貧血治療中改善患者鐵代謝、提高血紅蛋白達(dá)標(biāo)率的臨床療效。 方法 選取2015年1～12月在我科住院的40例同時(shí)合并有腎性貧血、鐵過(guò)載（血清鐵蛋白SF≥500 μg/L）的血液透析患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，治療組（n=20）：口服生血寧片，1日3次，每次4片，對(duì)照組（n=20）：僅使用EPO糾正貧血。持續(xù)進(jìn)行16周的治療，每間隔4周觀察患者下列指標(biāo)：血紅蛋白（Hb）、血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）。 結(jié)果 治療16周后，治療組患者治療后Hb為（113.26±19.77）g/L，與對(duì)照組治療后及治療組治療前比較均明顯上升（P<0.05），但SF無(wú)明顯改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 生血寧片在腎性貧血治療過(guò)程中不能完全糾正患者鐵過(guò)載狀態(tài)（血清鐵蛋白SF≥500 μg/L），但能改善患者鐵代謝狀態(tài)，提高血紅蛋白達(dá)標(biāo)率。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎臟病；血液透析；貧血；鐵蛋白；生血寧片

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）33-0101-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Shengxuening tablet on improving iron metabolism and improving hemoglobin compliance rate in the treatment of renal anemia. Methods 40 patients with hemodialysis complicated with renal anemia and iron overload（serum ferritin SF≥500 μg/L） who were admitted to our department from January to December 2015 were selected as research subjects. They were randomly divided into two groups. Treatment group（n=20）： oral administration of Shengxuening tablet， 3 times a day， 4 tablets each time； control group（n=20）： anemia was corrected only with EPO alone. The treatment was continuously performed for 16 weeks. The following indicators were observed for every 4 weeks： hemoglobin （Hb）， serum ferritin （SF） and transferrin saturation（TSAT）. Results After the treatment for 16 weeks， Hb after the treatment in the treatment group was（113.26±19.77） g/L， which was higher than that after the treatment in the control group and that before the treatment in the treatment group（P<0.05）， but SF was not significantly improved， without statistical significance（P>0.05）. Conclusion Shengxuening tablet can not completely correct the iron overload state（serum ferritin SF≥500 μg/L） in the treatment course of renal anemia， but at the same time it can improve the patient's iron metabolism， and improve the clinical efficacy of hemoglobin compliance rate.

[Key words] Chronic renal disease； Hemodialysis； Anemia； Ferritin； Shengxuening tablet

腎性貧血是慢性腎功能衰竭的重要并發(fā)癥[1]，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）治療慢性腎功能衰竭腎性貧血可明顯提高患者的生活質(zhì)量及成活率，然而鐵缺乏會(huì)嚴(yán)重影響EPO的療效。維持性血液透析尿毒癥患者不僅是缺鐵的主要人群，同時(shí)往往又是鐵超負(fù)荷的高危人群[2]。目前，雖然眾多研究顯示與口服補(bǔ)鐵相比，長(zhǎng)期靜脈補(bǔ)鐵更能及時(shí)有效地補(bǔ)充慢性腎功能衰竭血液透析患者貧血所需的鐵劑，并且能增強(qiáng)EPO療效，降低EPO用量，而對(duì)相對(duì)缺鐵或功能性缺鐵來(lái)說(shuō)，即使靜脈補(bǔ)鐵仍難以改善貧血，且可能導(dǎo)致機(jī)體鐵負(fù)荷超載，甚至可引起非造血組織鐵中毒。生血寧是從蠶砂中提取的有機(jī)鐵制劑，主要成分為鐵葉綠酸鈉，吸收率較高，并可促進(jìn)造血功能[3，4]。本研究旨在探討生血寧在治療維持性血液透析患者腎性貧血的過(guò)程中對(duì)鐵代謝的影響以及能否糾正鐵過(guò)載，為臨床治療提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1～12月我院腎內(nèi)科住院的40例維持性血液透析患者，所有受試者中透析患者均使用同一型號(hào)血液透析機(jī)（金寶AK 200 Ultras），透析液流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，透析頻率為每周3次，每次4 h，其他給予降壓、控制血糖等常規(guī)基礎(chǔ)治療，病情穩(wěn)定達(dá)1個(gè)月以上；并符合以下條件：（1）年齡18～70歲；（2）血清鐵蛋白≥500 μg/L；（3）血紅蛋白≤100 g/L，或紅細(xì)胞壓積≤27%，或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<30%；（4）使用靜脈鐵劑（蔗糖鐵注射劑100 mg靜脈滴注，每日1次）但仍出現(xiàn)第（3）項(xiàng)的指標(biāo)；（5）無(wú)鐵制劑過(guò)敏史；（6）無(wú)嚴(yán)重肝病、活動(dòng)性潰瘍、哮喘、多關(guān)節(jié)炎、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病（如再障等）、急慢性失血、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良（血漿白蛋白<25 g/L）；（7）8周內(nèi)無(wú)輸血史；（8）排除妊娠或哺乳期婦女。上述40例患者采取簡(jiǎn)單隨機(jī)原則分為對(duì)照組和治療組，每組20例（患者均知曉治療方案，并簽署知情同意書(shū)）。對(duì)照組男13例，女7例，平均年齡（49.3±11.9）歲；平均血清鐵蛋白（SF）（813.02±117.90）ng/mL、平均轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）（12.63±3.29）%、平均血紅蛋白（88.23±15.46）g/L。治療組男11例，女9例，平均年齡（44.7±12.1）歲；平均血清鐵蛋白（SF）（822.76±120.15）ng/mL、平均轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）（12.65±2.14）%、平均血紅蛋白（87.25±19.93）g/L。兩組患者貧血狀況和鐵參數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均使用促紅細(xì)胞生成素（沈陽(yáng)三生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010001，10000 IU/支）皮下治療，劑量為每周120～180 IU/kg，皮下注射。治療組（n=20）口服生血寧片（武漢聯(lián)合藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030088，0.25 g/片），每日3次，每次4片，觀察期16周。對(duì)照組僅使用促紅細(xì)胞生成素糾正貧血，禁止使用和生血寧片類似成分藥物以及其他可能降低鐵蛋白藥物。所有入選患者均停止使用靜脈或口服鐵劑，繼續(xù)常規(guī)用藥，如降血壓、控制血糖等。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

早晨空腹透析前抽取靜脈血，檢測(cè)血紅蛋白（Hb），采用放射免疫法測(cè)定血清鐵蛋白（SF），亞嗪比色法測(cè)定血清鐵，與總鐵結(jié)合力計(jì)算出轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）（轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度=血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%）。每間隔4周檢測(cè)以下內(nèi)容：SF、TSAT、Hb。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)資料收集后，應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)（如果變量呈非正態(tài)分布，則用非參數(shù)檢驗(yàn)），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將兩組治療前、治療16周內(nèi)各組的測(cè)量值分因素分別進(jìn)行方差分析，得出F值，并查閱F界值表，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后貧血及鐵狀態(tài)比較

治療前SF、TSAT、Hb檢測(cè)指標(biāo)兩組間差異無(wú)顯著性。對(duì)照組、治療組治療后SF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。對(duì)照組治療后TSAT分別同治療組治療后結(jié)果相比較，治療組8周后TSAT較對(duì)照組上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；將治療組TSAT治療前同治療后的數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=23.77，P<0.05）（表2）。對(duì)照組治療后Hb分別同治療組治療后結(jié)果相比較，治療組4周后Hb較對(duì)照組上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；將治療組Hb治療前同治療后的數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=22.69，P<0.05）（表3）。

2.2 不良反應(yīng)

本研究過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3討論

維持性血液透析患者（MHD）常合并腎性貧血，長(zhǎng)期貧血會(huì)造成患者營(yíng)養(yǎng)不良和各組織器官長(zhǎng)期供血不足，影響機(jī)體功能。Portoles等[5]研究發(fā)現(xiàn)貧血是維持性血液透析患者住院率和存活率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。靜脈補(bǔ)鐵治療能有效糾正MHD患者貧血及鐵缺乏狀態(tài)，并且能增強(qiáng)EPO療效，降低EPO用量。但靜脈補(bǔ)鐵可能導(dǎo)致機(jī)體鐵負(fù)荷超載， 甚至可引起非造血組織鐵中毒。目前有不少研究關(guān)注血液透析患者器官臟器中的鐵堆積現(xiàn)象，有學(xué)者通過(guò)對(duì)119名血液透析患者進(jìn)行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)84%的患者存在中重度的肝臟鐵過(guò)載，其中重度達(dá)36%，與靜脈鐵劑的注射和肝臟內(nèi)鐵的沉積有密切關(guān)系[6]。同時(shí)在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在促紅細(xì)胞生成素未出現(xiàn)的時(shí)候，36%的血液透析患者尸檢中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝脾鐵沉著，另外在腎上腺、淋巴結(jié)、肺、心臟、腎臟和胰腺上也發(fā)現(xiàn)鐵沉著[7]。目前使用的靜脈鐵劑，均含有一部分氧化活性鐵，靜脈補(bǔ)鐵時(shí)鐵直接進(jìn)入血液循環(huán)，短時(shí)間內(nèi)超過(guò)了轉(zhuǎn)鐵蛋白等的結(jié)合能力，釋放部分游離鐵、非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和氧化還原活性鐵，催化低密度脂蛋白（LDL-C）氧化生成氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL），進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。有研究證明鐵超載將增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（CAD）危險(xiǎn)性[8，9]。而心腦血管疾病已成為我國(guó)透析患者死亡的第一位常見(jiàn)原因。

生血寧主要成分為鐵葉綠酸鈉，鐵葉綠酸鈉與血紅素有著極為類似的結(jié)構(gòu)，能夠有效地補(bǔ)充合成 Hb所需要的鐵元素[10]，直接參與人體血紅蛋白合成，可直接被腸黏膜細(xì)胞吸收，不產(chǎn)生游離鐵，比離子鐵吸收率高，能改善鐵代謝，提高血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白，降低總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白[11，12]。生血寧片可通過(guò)提高鐵的貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)能力，降低鐵耗竭程度，從而防止鐵的進(jìn)一步丟失。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：生血寧片能促進(jìn)小鼠骨髓的紅系祖細(xì)胞和粒-巨噬系祖細(xì)胞的增殖，可提高小鼠外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞的百分率，促進(jìn)失血性小鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞的恢復(fù)，并能提高血清鐵含量和轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度[13，14]。同時(shí)多項(xiàng)研究表明生血寧片能有效改善血液透析患者的貧血、鐵代謝，能減少EPO使用劑量[15，16]。

根據(jù)報(bào)道少數(shù)患者服用生血寧后可見(jiàn)上腹不適、惡心，個(gè)別患者大便次數(shù)增多，出現(xiàn)皮疹。另外，有個(gè)別病例用藥后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞異常，未能肯定與服用本品有關(guān)[17]。上述不良反應(yīng)在本研究過(guò)程中未出現(xiàn)。

本研究中發(fā)現(xiàn)兩種方法治療過(guò)程中均能改善貧血狀態(tài)，但生血寧聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素改善效果更明顯。治療組中鐵蛋白（SF）未見(jiàn)明顯改變，但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）較前明顯上升，這是由于生血寧中鐵葉綠酸鈉能降低總鐵結(jié)合力，從而升高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，為造血提供原料[18]。對(duì)照組中貧血有所改善，但未完全達(dá)標(biāo)，可能與體內(nèi)鐵過(guò)載狀態(tài)未得到糾正有關(guān)系，鐵儲(chǔ)存增高，但鐵動(dòng)員和鐵輸送障礙，不能滿足骨髓紅細(xì)胞生成速率的需要[19]，治療后仍可以表現(xiàn)為頑固性貧血，說(shuō)明生血寧片能在治療腎性貧血過(guò)程中同時(shí)改善鐵代謝狀態(tài)，但血清鐵蛋白（SF）仍偏高，故仍然不能達(dá)到治療鐵過(guò)載目的，治療鐵過(guò)載還需其他辦法，如使用大劑量維生素C和去鐵胺[20]。臨床中如何合理使用鐵劑，避免鐵過(guò)載，平衡促紅細(xì)胞生成素的用量以及如何減輕微炎癥、氧化應(yīng)激引發(fā)的慢性組織損傷及心血管事件，仍是腎內(nèi)科醫(yī)生們面臨的巨大課題。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lankhorst CE，Wish JB. Anemia in renal disease，diagnosis and management[J]. Blood Rev，2010，24（1）：39-47.