雷替曲塞聯合多西他賽二線治療晚期胃癌的臨床觀察

王月　陳鐵軍　于麗萍

【摘要】 目的 探討雷替曲塞聯合多西他賽二線治療晚期胃癌的療效及安全性。方法 一線化療治療失敗或緩解后再進展的35 例晚期胃癌患者， 給予雷替曲塞聯合多西他賽方案化療， 21 d為1 個周期， 2 個周期后評價療效， 觀察化療期間毒副反應。結果 35 例患者中， 0 例完全緩解（CR）， 7 例部分緩解（PR）， 15 例穩定（SD）， 13 例進展（PD）， 有效率（RR）為 20.0%， 疾病控制率（DCR）為 62.9%， 中位無進展生存時間（PFS）4.2 個月。主要的毒副反應為血液毒性、關節疼痛、乏力、惡心嘔吐、液體潴留、周圍神經毒性及轉氨酶升高， 多為Ⅰ～Ⅱ度， 對癥處理后可逆轉。結論 雷替曲塞聯合多西他賽二線治療晚期胃癌， 患者可獲益， 且不良反應可耐受， 值得臨床進一步證實。

【關鍵詞】 雷替曲塞；多西他賽；晚期胃癌；化學治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.33.024

Clinical observation of raltitrexed combined with docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer WANG Yue， CHEN Tie-jun， YU Li-ping. Department of Medical Oncology， Benxi City Central Hospital， Benxi 117000， China

【Abstract】 Objective To investigate curative effect and safety by raltitrexed combined with docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer. Methods A total of 35 patients with progressed advanced gastric cancer after failed or relieved first-line chemotherapy all received raltitrexed combined with docetaxel as chemotherapy regimen， with 21 d as 1 course. After 2 courses， their curative effects were evaluated and toxic and side effects during chemotherapy were observed. Results Among the 35 patients， there were 0 complete remission （CR） case， 7 partial remission （PR） cases， 15 cases with stable disease （SD）， and 13 cases with progress disease （PD）. Their response rate （RR） was 20.0%， disease control rate （DCR） was 62.9%， and median progression-free survival （PFS） as 4.2 months. Main toxic and side effects included grade Ⅰ～Ⅱ of hematotoxicity， arthralgia， weak， nausea and vomiting， fluid retention， peripheral nerve toxicity and increased transaminase， which were reversed by symptomatic treatment. Conclusion Combination of raltitrexed and docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer provides beneficial effect for patients with tolerable adverse reactions. It is worth further clinical confirmation.

【Key words】 Raltitrexed； Docetaxel； Advanced gastric cancer； Chemotherapy

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一， 居全世界癌癥病死率的第2 位。胃癌的治療以手術為主， 然多數患者僅通過手術難以治愈或發現時已喪失手術機會。故化療在晚期胃癌的治療中占有重要地位。而接受一線化療后的晚期胃癌患者中位PFS僅為5～6 個月， 中位總生存期（OS）多為1 年左右， 因此對于復發進展后的胃癌治療顯得尤為重要。目前有研究表明， 對體力狀況較好的晚期胃癌患者， 二線治療能夠降低其死亡風險。本科將雷替曲賽聯合多西他賽用于一線化療后復發的晚期胃癌的治療， 觀察其療效及安全性， 結果如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2015年1～8月本科收治晚期胃癌患者35例， 均為接受一線FOLFOX方案化療治療失敗或再次進展的病例， 其中男28 例， 女7 例， 年齡36～65 歲， 平均年齡52 歲。入組標準：①病理組織學確診， 證實為胃或胃食管結合部腺癌。②體力狀況ECOG評分0～2分， 預計生存時間在3 個月以上。③至少有1 個可測量病灶。④血常規、肝腎功能及心電圖無異常。排除標準： ①嚴重心肺疾病或不能耐受化療或有化療禁忌者。②腫瘤細胞浸潤骨髓者。③并發腸梗阻或不完全性腸梗阻者。④單發病灶轉移可行手術治療者。

1. 2 治療方法 雷替曲塞3 mg/m2， 15 min 靜脈滴注第1天， 多西他賽75 mg/m2， 1 h靜脈滴注第1 天， 3 周為1個療程， 2個周期后評價療效。多西多賽化療前1 d、當天及第2 天口服地塞米松7.5 mg， 2次/d， 以降低多西他賽所致液體潴留綜合征發生率。常規給藥保肝、保胃及止吐治療。如病情進展或患者不能耐受化療的終止試驗。

1. 3 觀察指標及療效評價標準 ①每次治療前完善血常規、生化常規及腫瘤標志物， 2個周期后， 復查影像學。近期療效通過觀察RR、DCR判定， 按照實體瘤評價標準（RECIST 1.1）進行評價， 分為CR、PR、SD和PD。RR=（CR+PR）/總例數×100%；DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。毒性反應分級（NCI-CTC 4.0）參照美國國立癌癥研究所進行分級， 0～Ⅳ級。②通過門診復診和電話溝通等方式進行隨訪， 時間截止2015年10月1日。PFS：二線化療開始至疾病再次出現進展或死亡的時間。但截至隨訪時間為止， 大部分患者仍存活， OS仍在進一步統計中。

2 結果

2. 1 近期療效 35例患者共完成化療138個周期， 平均化療3.9個周期。其中CR 0例， PR 7例， SD 15例， PD 13例， RR為20.0%， DCR為62.9%。

2. 2 遠期療效 截止隨訪時間， 35例晚期胃癌患者中位PFS為4.2個月（3.10～5.30個月）。其中有1例患者共完成6個周期化療， 療效評價SD， PFS達9.1個月。

2. 3 毒副反應 常見毒副反應是血液毒性、關節疼痛、乏力、惡心嘔吐、液體潴留、周圍神經毒性及轉氨酶升高等， 多為Ⅰ～Ⅱ度， 對癥處理后可逆轉。血液毒性主要表現為白細胞減少及貧血， 其中有1例患者出現Ⅳ度骨髓功能抑制伴發熱， 給予升白細胞及抗生素抗感染對癥治療后好轉， 未影響后續治療。2例患者出現嚴重液體潴留綜合征， 主要表現為外周進行性水腫及少量胸腔積液， 但化療結束后可自行吸收。35例患者均未觀察到心臟毒性、黏膜炎及腎功能異常等， 無因毒性反應不耐受終止化療或延遲化療者， 無治療相關性死亡。

3 討論

胃癌是我國高發的惡性腫瘤， 近年來雖然有效治療手段增多， 但仍是惡性腫瘤死亡的主要原因。與最佳支持治療相比， 化療可延長PFS， 提高生活質量， 是晚期胃癌的主要治療手段。以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的聯合化療構成了晚期胃癌一線藥物治療的主要治療手段。但胃癌易產生繼發性耐藥， 接受一線化療后大部分患者仍會出現疾病進展， 這部分患者大多數需要接受二線化療。但由于東方人群中以彌散型胃癌較多， 而西方人群中以食管結合部腺癌較常見， 不同胃癌的生物學特征和治療的耐受性的差異， 導致接受二線化療的大部分病例在東亞地區。故晚期胃癌的二線化療方案選擇還缺乏足夠的循證醫學證據， 國際上亦無公認推薦方案。因此， 如何選擇有效率較高而毒副作用相對較小的二線化療方案是近幾年來胃癌研究熱點。

晚期胃癌二線治療缺乏大樣本Ⅲ期臨床研究結果， 但多個小樣本研究證實了紫衫類藥物二線治療胃癌能夠延長生存時間[1]， 優于單純最佳支持治療。Kim等[2]把多西他賽用于順鉑治療后進展的晚期胃癌患者， 中位PFS為1.97個月， 中位OS為11.57個月；進一步對比了在多西他賽基礎上聯合奧沙利鉑， 結果顯示聯合組客觀緩解率為20%， 中位PFS 為4.93個月， 優于多西他賽組， 提示多西他賽聯合治療方案患者能獲得更大益處[3-8]。雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物， 特異性地抑制胸苷酸合酶（TS）， 導致DNA斷裂和細胞死亡， 最終達到抗腫瘤作用。雷替曲賽經還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體轉運進入細胞， 在葉酸基多聚谷氨酸合酶作用下代謝成一系列的多聚谷氨酸， 而多聚谷氨酸比雷替曲賽具有更強的TS抑制作用， 貯存在細胞內可以更強的抑制DNA合成。與5-FU相比， 雷替曲塞是直接和特異性的胸苷酸合酶抑制劑， 兩者結合位點不同， 可在細胞內潴留， 長時間發揮作用， 且與5-FU不產生交叉耐藥[9-14]。目前5-FU是晚期胃癌化療的基礎用藥， 因此經過一線化療中大部分患者均使用過5-FU類藥物， 而一線治療結束后疾病進展的患者可能存在5-FU類藥物耐藥， 故二線治療選擇雷替曲賽理論上是較好的一個選擇[15-21]。洪雷等[3]通過建立人胃癌MGC-803細胞荷瘤鼠模型， 證實雷替曲塞對人胃癌細胞MGC-803裸鼠有抑瘤作用， 且雷替曲塞和5-FU之間的抑瘤作用， 無明顯統計學差異。王清波等[4]觀察伊立替康聯合雷替曲賽二線治療晚期胃癌， 有效率為 15.2%， DCR為63.6%， 中位PFS 為3.3個月。

本研究中， 雷替曲塞聯合多西他賽二線治療晚期胃癌， RR為20.0%， DCR為62.9%， 中位PFS為 4.2個月， 比報道的單藥多西他賽二線治療晚期胃癌的有效率高[2]， 且不劣于王清波等[4]報道的伊立替康聯合雷替曲賽二線治療晚期胃癌的研究結果。本研究中還發現， 主要毒性反應為血液毒性、關節疼痛、惡心嘔吐、乏力及轉氨酶升高、周圍神經毒性等， 多為Ⅰ～Ⅱ度， 對癥處理后可逆轉。只有1例患者出現粒細Ⅳ度骨髓功能抑制， 給藥重組人粒細胞刺激因子后好轉， 未影響后續治療。2例患者出現嚴重液體潴留綜合征， 主要表現為外周進行性水腫及少量胸腔積液， 但化療結束后可吸收。無心臟毒性及腎功異常等病例。

綜上所述， 雷替曲塞聯合多西他賽二線治療晚期胃癌， 可使患者獲益， 且不良反應可耐受， 值得進一步大樣本證實。

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[收稿日期：2016-09-27]