兒童幽門螺桿菌感染家族聚集性研究進展

李夢宇，劉改芳，于春艷

(河北醫科大學第三醫院 消化科，河北 石家莊 050050)

·綜述·

兒童幽門螺桿菌感染家族聚集性研究進展

李夢宇，劉改芳，于春艷

(河北醫科大學第三醫院 消化科，河北 石家莊 050050)

幽門螺桿菌感染具傳染性，兒童往往在早期感染且主要由家庭成員傳播，其感染存在家族聚集現象。了解其家族聚集性可主動搜素感染兒童并進行干預，控制社會感染，降低胃癌風險。現將近期國內外兒童幽門螺桿菌感染的家族聚集性及其家庭內傳播影響因素的研究予以綜述。

螺桿菌， 幽門；家庭；因素分析，統計學；胃腫瘤; 兒童

2016年關于幽門螺桿菌感染管理的馬斯特里赫特Ⅴ(Maastricht Ⅴ)共識[1]提出幽門螺桿菌(Helicobacter plori，H.pylori)胃炎是一種傳染病，它可經口-口和糞-口傳播，同時有研究證實H.pylori感染存在家族聚集現象，兒童的感染與父母及其他家庭成員的親密接觸有關。了解兒童H.pylori感染家族聚集性可指導家庭成員之間防治H.pylori感染，主動搜尋感染人群，得知兒童最小感染年齡，在胃癌前病變前進行根除，為預防胃癌打下基礎。現將國內外關于兒童H.pylori感染家族聚集性及影響因素的臨床研究綜述如下。

1 兒童H.pylori感染的家族聚集性

國內外研究均顯示兒童H.pylori感染存在家族聚集性，近年來，有關研究日益增多，且各地通過不同研究方法證實H.pylori感染的人群聚集現象，首先，我國譚曉林等[2]對廣東省840個家庭進行14C-尿素呼氣試驗檢測，年齡3～70歲，發現H.pylori感染在家庭內的分布不符合二項分布，在理論分布上發現H.pylori感染有家庭聚集性分布趨勢，同時雙親均感染H.pylori的兒童感染率高于雙親未感染H.pylori的兒童，分別為51%和29%。相反地，張天哲等[3]對河北遵化地區260戶農村居民血清抗-H.pylori抗體進行分析，年齡6～86歲，結果顯示，H.pylori感染的家庭分布符合二項分布，在理論分布上未發現H.pylori感染的家庭聚集性分布，這可能因為農民外出打工使調查者避開數據不完整的家庭產生了選擇偏倚所致，然而，他們仍證實，雙親血清抗體陽性的兒童H.pylori陽性率高于雙親陰性的，分別為65.96%和31.58%，這與譚曉林等研究結果一致。同時，王勇[4]對104例感染H.pylori的兒童父母進行13C-尿素呼氣試驗，結果示雙親H.pylori陽性的占49.0%，單親陽性的占37.5%，雙親陰性的占13.5%。此外，國外也做了大量研究，首先，Ito等[5]對巴西 265個家庭行血清抗-H.pylori抗體檢測，結果顯示父母均陽性的兒童陽性率為16.0%；只有母親陽性的兒童陽性率為14.9%；只有父親陽性的兒童陽性率為9.9%；父母均陰性的兒童陽性為3.5%。同時，Weyermann等[6]對德國834個幼兒家庭進行家族聚集性前瞻性研究，在其3歲時檢測結果顯示，母親或父親H.pylori陽性的幼兒感染率比母親或父親H.pylori陰性的感染率高，分別為10.9% vs 0.9%和5.9% vs 1.7%，并得知患兒最小感染年齡為1歲。隨后，Osaki等[7]通過多位點序列分型(MLST)和隨機擴增多態性DNA(RAPD)分析了5個感染H.pylori家庭的19株基因型，有4個家庭顯示H.pylori由母親傳播給兒童，2個家庭顯示由父親傳播給兒童，1個家庭顯示由同胞之間傳播。同時，Yokota等[8]采用同樣分析方法對35個家庭進行H.pylori基因型分析，結果表明雙親與兒童感染菌株一致的家庭占25.7%，母親與兒童感染菌株一致的家庭占60%。因此，國內外研究表明：雙親H.pylori陽性的兒童陽性率高于單親陽性的兒童，并均高于雙親陰性的兒童，其中，我國的聚集現象更為明顯，這可能與我國的生活飲食條件、家庭環境及經濟衛生較差有關；此外，國外患兒最小感染年齡為1歲，而我國相關研究和數據尚不完善，需進一步研究；再者，國外有大量家庭內H.pylori基因型分析證實兒童H.pylori感染主要來自家庭內部而非外源性傳播，而我國相關研究相對較少，需進一步完善。總之，通過不同研究方法、不同國家、不同地域的研究均可得知，兒童H.pylori感染存在家族聚集性，這不僅可以指導父母中的感染者進行根除治療預防繼發性感染，還能主動搜尋家庭中被感染的兒童，得知其最小感染年齡，在 H.pylori導致其胃萎縮和(或)腸化之前進行干預，降低胃癌風險，對指導臨床有更深一層的意義。

2 家庭內兒童H.pylori感染的影響因素

H.pylori對兒童的傳播受H.pylori自身的變異、宿主基因多態性及家庭成員、環境等多種因素影響，了解其影響因素對切斷H.pylori傳播路徑、預防兒童感染有重要指導意義，本文對家庭內兒童H.pylori感染的影響因素從以下4方面分述。

2.1 H.pylori基因變異 H.pylori感染通常在童年期，一旦感染就會持續存在，其對新宿主的適應主要基于基因的突變。Furuta等[9]對家庭成員的H.pylori基因型進行檢測，提出在兒童的傳播中H.pylori可能存在核苷酸替換，并認為H.pylori毒力基因的變異可能與兒童的感染有關。Didelot等[10]通過檢測家庭成員胃體及胃竇兩個部位的H.pylori基因組，發現了多重感染的現象，而且多重感染的菌株其基因重組率更大，提示多重感染對H.pylori的基因進化及流行病學有重要意義，因此臨床中多重感染的檢出和干預對控制其傳播尤為重要。然而，我國目前尚無有關的報道，因此，需進一步研究指導臨床。

2.2 宿主免疫遺傳基因多態性 H.pylori的感染可引起機體的免疫反應，導致大量自噬細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞等產生，它們對維持細胞內穩態、調節炎癥反應及防御細菌起核心作用[11]。首先，Raju等[12]發現，在有ATG16L1風險基因的人群中，自噬細胞的作用會降低，即使低載量和低毒力的菌株也會增加H.pylori感染的風險，宿主自噬基因ATG16L1的多態性可影響其對H.pylori的易感性。此外，H.pylori感染機體后，可誘導宿主產生各種細胞因子，由于受基因多態性影響，宿主分泌的細胞因子存在差異，研究者發現[13]，IL-10的基因多態性與幽門螺桿菌感染相關，其3種基因變異類型(rs1800896、rs3024491、rs1878672)與H.pylori的感染有很強的相關性。同時，Salagacka等[14]指出，C3435T ABCB1基因多態性可增加男性消化性潰瘍患者H.pylori感染風險，機制可能是其編碼的P-糖蛋白作為細胞因子的運載體可以調節多種細胞因子的活性(IL-1b，IL-2， IL-4， IFN-γ， TNF-α)，影響了機體的免疫應答，導致宿主對H.pylori易感。因此，進一步明確相關細胞因子的基因型對日后干預和預防H.pylori感染意義重大。此外，人類白細胞抗原組織相容性白血病抗原(HLA)復合體是最為復雜的調控人體適應性免疫應答和決定疾病易感性個體差異的主要基因系統，其中HLA-Ⅱ類基因中可能存在對幽門螺桿菌易感和(或)抵抗的基因，其基因多態性決定了個體間免疫應答及易感性的不同，王競秋等[15]通過Meta分析發現在亞洲人群中，HLA-DQB1*0303等位基因可降低宿主對H.pylori的易感性，HLA-DQB1*0401、HLA-DQA1*0103和HLA-DQA1*0301等位基因可增加宿主的易感性。我國一項關于兒童HLA-DQB1基因多態性與幽門螺桿菌感染的關聯性的Meta分析[16]顯示，兒童H.pylori感染可能與HLA-DQB1*03032和HLA-DQB1*04位點有關。但由于HLA的高度多態性，不同地域、種族HLA的基因分布相差很大，因此需要進一步多地區、大樣本的研究來分析HLA基因多態性及免疫遺傳因素對H.pylori的影響。

2.3 家庭成員影響 家庭成員對H.pylori的傳播起到至關重要的作用，研究者們發現，H.pylori在父母與兒童之間、配偶間及同胞間均可以傳播[7]，其中母親對兒童的傳播占主導地位[5，7]，這可能與母親對嬰幼兒的喂養與親密接觸有關，母親與嬰幼兒間的親吻、用口嚼食物喂食、共享餐具及共床等[17]都會增加兒童感染H.pylori的風險。同時，有研究顯示[18]祖母也可對兒童進行H.pylori傳播，祖孫傳播也是重要的傳播途徑，而父親、祖父并不是兒童感染H.pylori的獨立因素，這可能是因為兒童在童年期與父親或祖父之間的接觸少于母親或祖母。此外，一項來自巴西低收入家庭的研究顯示[19]，除母嬰傳播外，年齡較小的同胞對H.pylori的傳播意義重大，他們會將H.pylori傳染給年齡較大的同胞。所以，針對家庭內兒童H.pylori感染的防治，不應僅限于對其父母的管理，與兒童有長期親密接觸的H.pylori感染者都應做好管理及宣教。

2.4 環境影響 研究表明，家庭環境對兒童H.pylori的傳播也有很大的影響，在經濟收入少、社會地位低、衛生條件差的人群中H.pylori感染率更高[2，20-21]；擁擠的住宿環境[20]、家庭成員多[22]、兄弟姐妹多[23]則H.pylori感染風險高，而擁有獨立房間的兒童H.pylori感染率降低[7]。同時，土耳其有文獻報道[24]，飲用瓶裝水、規律飲酒、在果樹培植區生活可以降低H.pylori感染風險，而吸煙可以使H.pylori風險增高。而另一項來自沙特阿拉伯的研究[20]顯示，飲酒、進食生菜、辛辣食物是H.pylori感染的危險因素。由此可知，由于地域、種族、人口、生活環境及習慣等不同，各地區影響H.pylori感染因素的變異很大，所以需要進一步多地區、多國家、多種族的大樣本研究來探討各影響因素的確切性。

3 兒童H.pylori感染的管理

兒童H.pylori的感染具家族聚集性，以家庭為單位對H.pylori防治可以降低其感染率。目前預防感染的重點應放在切斷傳播途徑和控制傳染源上，而預防H.pylori感染的疫苗尚在研制中，針對其口-口及糞-口傳播的特點，應宣傳合理、衛生的喂養和生活方式，注意避免與嬰幼兒和兒童進行口對口接觸、實施分食制、做好餐具消毒、提供給兒童獨立的房間、飲用干凈的水源、養成飯前洗手等習慣。H.pylori傳播的傳染源為其感染者，2015年京都全球共識提出[25]，H.pylori感染者始終具有傳染性，根除H.pylori可減少傳染源，因此，對家庭內H.pylori感染者進行根除治療可以防止繼發性感染。同時，MaastrichtⅤ中提出[1]，在出現萎縮和腸化之前根除幽門螺桿菌可降低胃癌風險，日本兒童H.pylori感染往往在12歲前，且在20歲之后部分出現萎縮/腸化[26]，因此，日本在12～20歲搜尋感染者進行根除以預防胃癌。然而，我國限于當前的經濟水平及認識水平，只能通過家族聚集性主動搜尋被感染兒童，鑒于目前尚無數據報道中國H.pylori感染者出現胃萎縮和腸化的時間，因此，需要進一步調查研究提供合理的根除時機。

H.pylori感染的控制仍是社會的一項難題，家庭內兒童的感染主要由父母傳播，疫苗的研制將使其受益，同時，影響家庭內傳播的各種因素受地域、種族、人群、生活習慣及樣本量的限制，將來需要多地域、多國家、多種族大樣本的研究去進一步證實各影響因素的確切性。此外，宿主的基因多態性也因人而異，基因多態性對宿主的免疫遺傳易感性有重要影響，因此，針對兒童H.pylori感染，基因水平的防治策略可成為重要手段。總之，通過家族聚集性以家庭為單位對兒童進行搜尋及防治，不僅有望降低社會上H.pylori的感染率，還可以降低胃癌風險，對防治H.pylori相關疾病意義重大。

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劉改芳，Email: liugaifang@medmail.com.cn

R725.7

A

1004-583X(2017)05-0450-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.019

2016-11-29 編輯:武峪峰