浙江省血友病診療專家指導(dǎo)意見(jiàn)

浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)

●專家共識(shí)

浙江省血友病診療專家指導(dǎo)意見(jiàn)

浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)

第一部分 前言

血友病是一種遺傳性出血性疾病，呈X染色體連鎖隱性遺傳。由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突變使凝血因子Ⅷ或Ⅸ產(chǎn)生減少所致。血友病是一種終身疾病，目前輸注凝血因子是唯一有效的治療手段。經(jīng)過(guò)治療，患者可以和正常人一樣，創(chuàng)造財(cái)富，反哺社會(huì)。相反，血友病患者一旦致殘，將終身成為社會(huì)的負(fù)擔(dān)。全球近1/4的血友病患者在中國(guó)，而只有不到5%的血友病患者在接受治療。此外，缺乏正規(guī)綜合治療也讓患者們常事倍功半。擴(kuò)大血友病相關(guān)的專科醫(yī)護(hù)人員隊(duì)伍并提高其專業(yè)水平，是改善血友病治療現(xiàn)狀的當(dāng)務(wù)之急。引進(jìn)國(guó)際先進(jìn)的血友病治療理念、方法和藥物將對(duì)改善我國(guó)的血友病治療現(xiàn)狀大有裨益。

基于上述原因，浙江省數(shù)位血液科、骨科、康復(fù)科、護(hù)理部等知名專家，聯(lián)合撰寫(xiě)《浙江省血友病診療專家指導(dǎo)意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)意見(jiàn)》），目的就是希望讓基層醫(yī)務(wù)人員系統(tǒng)地了解血友病的相關(guān)知識(shí)，早期干預(yù)，預(yù)防出血，及時(shí)治療防止殘疾，提高血友病患者的生存質(zhì)量，減輕社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，全面實(shí)現(xiàn)血友病管理的規(guī)范化、專業(yè)化、科學(xué)化。提倡血友病診療的核心宗旨：預(yù)防為先、精準(zhǔn)治療、綜合關(guān)懷、多學(xué)科合作。

本《指導(dǎo)意見(jiàn)》包括血友病概述、血友病的按需治療、血友病的預(yù)防治療、血友病的康復(fù)/物理治療、血友病骨科圍手術(shù)期的處理、血友病抑制物的診治、血友病的兒科治療、血友病的心理治療/綜合關(guān)懷、護(hù)理和教育、凝血因子制品簡(jiǎn)介等。

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 麥文淵）

第二部分 概述

1.血友病的流行病學(xué)資料

血友病分為A、B兩型。血友病A是凝血因子Ⅷ缺乏所導(dǎo)致的出血性疾病，約占先天性出血性疾病的85%，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和世界血友病聯(lián)盟（WFH）1990年聯(lián)合會(huì)議的報(bào)告，血友病A的發(fā)病率約為15～20/10萬(wàn)人口，歐美各國(guó)統(tǒng)計(jì)，約為5～10/10萬(wàn)人口，中國(guó)血友病A發(fā)病率約為3～4/10萬(wàn)人口。血友病B，又稱凝血因子Ⅸ缺乏癥，發(fā)病率約1.0～1.5/10萬(wàn)人口，占血友病的15%～20%。

2.血友病的臨床表現(xiàn)

血友病A與血友病B的臨床表現(xiàn)相同，表現(xiàn)為外傷后或自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可胃腸道、泌尿系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。出血所導(dǎo)致的壓迫及周圍神經(jīng)受累可引起麻木、肌肉萎縮；壓迫血管可發(fā)生組織壞死；上呼吸道壓迫可引起窒息。根據(jù)FⅧ或FⅨ的活性水平，分為輕型、中型和重型（見(jiàn)表1）。

表1 血友病的臨床分型

其中，以關(guān)節(jié)出血最常見(jiàn)（占所有出血表現(xiàn)的70%～80%），是血友病最常見(jiàn)且最具特征性的出血表現(xiàn)，也是血友病患者致殘的主要原因。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)障礙，反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。

3.血友病的實(shí)驗(yàn)室檢查

1）初篩試驗(yàn)：

血小板計(jì)數(shù)正常；凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）均正常；凝血酶原消耗試驗(yàn)（PCT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)。

2）FⅧ、FⅨ因子活性測(cè)定：

凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）、凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）均明顯減少；血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）正常。

3）抑制物檢測(cè)：

a）抑制物大多產(chǎn)生于使用凝血因子制劑的前75個(gè)暴露日內(nèi)，其中第10～20個(gè)暴露日的風(fēng)險(xiǎn)最高。因此，血友病患者在第1～50個(gè)暴露日應(yīng)定期進(jìn)行抑制物檢測(cè)。即使在第50個(gè)暴露日之后，患者仍應(yīng)每年檢測(cè)兩次，直至完成第150～200個(gè)暴露日，此后，每年至少檢測(cè)1次。

b）此外，在出現(xiàn)以往常用劑量的凝血因子制劑輸注后止血效果越來(lái)越差、出血越來(lái)越難控制時(shí)應(yīng)及早到有條件的血友病中心檢測(cè)抑制物。

c）任何手術(shù)之前也應(yīng)進(jìn)行抑制物篩查。

4）基因診斷：

血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質(zhì)性，基因診斷血友病是一種有效精確快速的方法，目前主要采用PCR進(jìn)行基因分析。針對(duì)血友病患者及攜帶者應(yīng)進(jìn)行基因篩查和產(chǎn)前診斷。

4.血友病的診斷

1）臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)：

a）多為男性患者（女性純合子極少見(jiàn)）,有或無(wú)家族史，有家族史者符合X性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。

b）關(guān)節(jié)，肌肉，深部組織出血，有或無(wú)活動(dòng)過(guò)久，用力，創(chuàng)傷或手術(shù)后異常出血史，嚴(yán)重者可見(jiàn)關(guān)節(jié)畸形。

c）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果陽(yáng)性。

2）鑒別診斷：

a）血友病A需要與血管性血友病（vonWillebrand’s disease，vWD）相鑒別vWD的發(fā)生與FⅧ在體內(nèi)的載體von Willebrand因子（vWF）缺乏有關(guān)。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中，F(xiàn)Ⅷ的合成雖然是正常的，但是由于其載體vWF水平下降而在體內(nèi)的半衰期縮短。將vWD與血友病A鑒別診斷的其他表現(xiàn)有出血時(shí)間延長(zhǎng)、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集下降等。

b）血友病A需要與獲得性因子Ⅷ缺乏相鑒別（獲得性血友病A）多由于血液中有抗FⅧ抗體存在所致，其出血的臨床表現(xiàn)與血友病A基本相同，但是出血程度往往較重。本病可發(fā)生于以往健康者、女性（尤其妊娠期）、老年人，以及某些免疫性疾病患者。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，APTT延長(zhǎng)，且等量正常血漿不能糾正，檢測(cè)抑制物（抗FⅧ抗體）滴度增高，對(duì)鑒別更為準(zhǔn)確。

5.血友病的治療

血友病治療包括：替代與輔助治療、物理/康復(fù)治療、手術(shù)治療、抑制物治療、基因治療和心理治療/綜合關(guān)懷等。

（溫州市人民醫(yī)院 謝炳壽，朱永林）

第三部分 血友病的按需治療

替代治療是指通過(guò)輸注缺乏的凝血因子以達(dá)到止血、或者預(yù)防出血的目的，包括按需治療與預(yù)防治療。按需治療指每次出血后給予替代與輔助治療，以達(dá)到止血的目的。出血后應(yīng)盡快治療（2h以內(nèi)），以便盡快恢復(fù)功能，防止繼發(fā)性損害；即使懷疑出血也應(yīng)馬上治療。輔助治療則多用于輕型血友病患者。

1.血友病A的按需治療[1-2]

首選基因重組FⅧ制劑，其次為病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無(wú)條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。

1）在沒(méi)有抑制物的情況下，靜脈輸注1U/kg FⅧ，可提高大約2%FⅧ因子水平。首次劑量的計(jì)算方法是：患者的體重（kg）乘以希望提高的因子水平（%），再乘以0.5。

舉例：50kg×40%（希望提高的因子水平）×0.5= 1 000U的FⅧ。建議的因子水平和依據(jù)出血疾病類型確定的按需治療療程參照表2。

2）FⅧ的半衰期大約為8～12h，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8～12h輸注首次劑量一半[3]，直到出血停止或傷口結(jié)痂。

2.血友病B的按需治療[1-2]

按需治療的FⅨ濃縮物可分為兩類：純化的FⅨ濃縮物，和含有Ⅸ因子的凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC）。純化的FⅨ產(chǎn)品沒(méi)有引起血栓或者彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的危險(xiǎn)；但使用大劑量PCC有可能發(fā)生這種危險(xiǎn)。

1）在沒(méi)有抑制物的情況下，靜脈輸注1U/kg FⅨ或PCC，可提高大約1%FⅨ水平。劑量的計(jì)算方法是：患者的體重（kg）乘以希望提高的因子水平（%）。

舉例：50kg×40%（希望提高的水平）=2 000U血漿來(lái)源的FⅨ。建議的因子水平和依據(jù)出血疾病類型確定的治療療程參照表2。

2）FⅨ的半衰期大約為18～24h，在首劑給予之后每12～24h輸注首次劑量一半[3]，直到出血停止或傷口結(jié)痂。

3）對(duì)于存在FⅨ抑制物的患者輸注FⅨ濃縮物時(shí)，可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或腎病綜合征。對(duì)于此類患者，應(yīng)慎用FⅨ，并在輸注因子時(shí)應(yīng)使用腎上腺皮質(zhì)激素。

3.其他替代治療方法[1-2]

1）新鮮冰凍血漿（FFP）：1ml新鮮冰凍血漿中含有1單位FⅧ因子及FⅨ因子。使用FFP，通常很難使FⅧ因子水平超過(guò)30%、FⅨ因子水平超過(guò)25%。最好只用于不具備凝血因子濃縮物的情況。

表2 血友病患者出血或手術(shù)的按需治療方案

2）冷沉淀：冷沉淀含有大量的FⅧ（約3～5U/ml），vWF，纖維蛋白原及FⅧX（但不含F(xiàn)Ⅸ或FⅪ）。由200～250mlFFP制備30～40ml的冷沉淀中含有70～80IU的FⅧX。

4.血友病的輔助治療[2]

主要用于輕型血友病的治療。

1）去氨基－8－D－精氨酸加壓素（DDAVP）：能提高血漿中FⅧ和VWF的水平。每次劑量一般為0.3μg/kg，置于30～50ml 0.9%氯化鈉溶液快速溶入后靜脈注射，每12h/次，1～3天為1個(gè)療程。對(duì)有血栓病史或者有心血管疾病的患者，在使用去氨加壓素時(shí)應(yīng)該特別小心；幼兒慎用，2歲以下兒童禁用。DDAVP不影響FⅨ的水平，對(duì)血友病B的治療無(wú)效。

2）氨甲環(huán)酸：氨甲環(huán)酸對(duì)牙科手術(shù)特別有效，可用于控制由于長(zhǎng)牙和掉牙引起的口腔出血。氨甲環(huán)酸通常以口服片劑給藥，3～4次/d；拔牙后通常服用7天，可預(yù)防術(shù)后出血。但有泌尿系統(tǒng)出血和休克、腎功能不全時(shí)慎用或禁用纖溶制品。

（杭州市第一人民醫(yī)院 高大泉）

第四部分 血友病的預(yù)防治療

目前，預(yù)防治療已成為血友病患者有效避免殘疾的治療方法。

1.預(yù)防治療的分類：

1）持續(xù)預(yù)防治療：持續(xù)預(yù)防治療基于開(kāi)始預(yù)防治療的年齡和基礎(chǔ)狀態(tài)，可分為三種：初級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防與三級(jí)預(yù)防。

a）初級(jí)預(yù)防：在不超過(guò)1次關(guān)節(jié)出血且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變和3歲之前開(kāi)始進(jìn)行規(guī)律、持續(xù)的凝血因子替代治療（＞46周/年）。這些患者將來(lái)可能不會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變。

b）二級(jí)預(yù)防：在2次或2次以上關(guān)節(jié)出血但無(wú)體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損害的證據(jù)時(shí)開(kāi)始進(jìn)行規(guī)律、持續(xù)的凝血因子替代治療。

c）三級(jí)預(yù)防：在出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害后開(kāi)始進(jìn)行規(guī)律、持續(xù)的凝血因子替代治療。這類患者的治療目標(biāo)是延緩關(guān)節(jié)病變進(jìn)展速度，減輕疼痛和炎癥，維持其活動(dòng)能力。劑量及頻率同初級(jí)預(yù)防。

2）間歇預(yù)防治療：在一個(gè)時(shí)期內(nèi)為了預(yù)防出血發(fā)作給予的治療，一年內(nèi)治療時(shí)間不超過(guò)45周。

2.標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療方案：

標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療的目標(biāo)是提高凝血因子水平到1%以上，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)際上常用的兩種基于體重的預(yù)防治療方案為：

1）Malmo方案：每次25～40U/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B患者每周給藥2次。

2）Utrecht方案：每次15～30U/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B患者每周給藥2次。

3.個(gè)體化治療

應(yīng)根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表現(xiàn)、活動(dòng)量大小制定個(gè)性化方案。為患者提供最理想、經(jīng)濟(jì)、有效的預(yù)防治療方案。

4.預(yù)防治療的療效評(píng)估

1）預(yù)防治療的目的是防止出血和關(guān)節(jié)損傷[4-5]。因此，評(píng)估預(yù)防治療的療效指標(biāo)即年出血率、年關(guān)節(jié)出血率以及關(guān)節(jié)功能等主要指標(biāo)。關(guān)節(jié)功能評(píng)估包括影像學(xué)評(píng)估和功能評(píng)分兩方面。影像學(xué)評(píng)估有X線、磁共振成像（MRI）和超聲檢查三種方法。功能評(píng)分采用的是國(guó)際血友病關(guān)節(jié)功能評(píng)分（HJHS），國(guó)外學(xué)者建議血友病患者至少每年評(píng)估1次。

2）當(dāng)預(yù)防治療療效不佳時(shí)，應(yīng)注意檢測(cè)是否有抑制物產(chǎn)生。

5.血友病預(yù)防治療的目的 詳見(jiàn)表3。

表3 分級(jí)預(yù)防與目的

（杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院 許曉峰，徐玲）

第五部分 血友病的康復(fù)/物理治療

1.急性出血期康復(fù)

出血后及時(shí)注射因子以及RICE的方法。

RICE：

R 休息（rest）：將出血肢體用枕頭或吊帶/繃帶抬高置于舒適體位休息，限制出血關(guān)節(jié)的活動(dòng)。

I 冰敷（ice）：用毛巾包住冰塊/冰袋，敷在出血部位，持續(xù)15min、停20min，交替進(jìn)行。禁用熱敷。

C 壓迫（compress）：用彈性繃帶或彈性襪包扎出血部位。對(duì)于肌肉出血，如果懷疑有神經(jīng)受損，則慎用壓迫法。

E 抬高（elevation）：將出血部位抬高至心臟高度以上以減緩出血。

2.出血停止后的康復(fù)

出血停止后的48～72h，可在足量的因子保護(hù)下，接受康復(fù)醫(yī)生的康復(fù)治療。

包括關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練、肌肉功能訓(xùn)練、早期物理治療。

早期物理治療（主要針對(duì)關(guān)節(jié)積血/肌肉血腫），目的是促進(jìn)關(guān)節(jié)積血和肌肉血腫的吸收，方法包括：

a）低頻率脈沖磁場(chǎng)b）低頻交變磁場(chǎng)c）超聲波d）水療法

3.肌肉關(guān)節(jié)并發(fā)癥的康復(fù)

血友病患者由于反復(fù)的關(guān)節(jié)出血會(huì)導(dǎo)致慢性滑膜炎，以及肌肉產(chǎn)生瘢痕組織伴肌肉無(wú)力，或形成假腫瘤。出血和肌肉無(wú)力使患者活動(dòng)減少，可致肌肉萎縮，進(jìn)一步加劇肌無(wú)力。萎縮和力量減退的肌肉無(wú)法繼續(xù)保護(hù)關(guān)節(jié)，將引起或加劇關(guān)節(jié)的出血[2，6]。

采用以下治療方法：

1）慢性滑膜炎[7-9]

a）物理治療

b）推拿

c）肌力訓(xùn)練

d）本體感覺(jué)訓(xùn)練

2）關(guān)節(jié)攣縮

a）關(guān)節(jié)牽引

b）關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練

c）關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)

d）肌肉以及軟組織的放松

e）矯形工具和康復(fù)工程的使用

f）推拿

3）血友病性關(guān)節(jié)炎：以滑膜增生和軟骨破壞為特征

a）物理治療

b）推拿

c）肌力訓(xùn)練

d）本體感覺(jué)訓(xùn)練

注意事項(xiàng)：上述早期功能恢復(fù)和早期物理治療，所采取的措施以患者能耐受為原則，過(guò)度訓(xùn)練會(huì)造成出血或損傷；對(duì)于重度血友病患者，必須進(jìn)行足量凝血因子的輸注，以防出血的發(fā)生。康復(fù)/物理治療請(qǐng)?jiān)诳祻?fù)專家指導(dǎo)下堅(jiān)持執(zhí)行[9]。

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 羅輪杰）

第六部分 血友病骨科圍術(shù)期的處理

血友病患者在進(jìn)行任何手術(shù)前，均應(yīng)排查是否存在凝血因子抑制物，同時(shí)建議行凝血因子“回收率”試驗(yàn)。術(shù)前應(yīng)咨詢血庫(kù)、血液科、麻醉科醫(yī)生及藥劑科，制定周密的手術(shù)方案；準(zhǔn)備充足劑量的凝血因子用于手術(shù)并確保手術(shù)后愈合和（或）康復(fù)期間維持劑量的需要。凝血因子的劑量和持續(xù)時(shí)間取決于所執(zhí)行手術(shù)的類型。針對(duì)輕型血友病A患者以及首次接受強(qiáng)化因子替代療法的患者，術(shù)后面臨抑制物產(chǎn)生的特定風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在手術(shù)后4～12周重新篩查。另外，建議對(duì)手術(shù)后接受持續(xù)輸注的非重度血友病A患者密切監(jiān)測(cè)抑制物。

關(guān)節(jié)或肌肉是血友病患者最常見(jiàn)的出血部位，骨科醫(yī)師需要在門(mén)、急診處理肌肉骨骼系統(tǒng)急性出血或因出血造成的慢性并發(fā)癥（如慢性血友病性骨關(guān)節(jié)病、軟組織和骨的血友病假瘤、病理性骨折等）以及外傷后造成的肌肉、骨骼系統(tǒng)的損傷。以骨科手術(shù)[10]為例重點(diǎn)闡述血友病圍術(shù)期的處理，其他手術(shù)類型類推。

1.血友病患者接受手術(shù)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

骨科臨床上需要處理的血友病患者大致有三類：（1）急性出血；（2）亞急性出血；（3）慢性骨關(guān)節(jié)病變（血友病性骨關(guān)節(jié)病）。需要接受手術(shù)的主要是后兩類患者。

對(duì)于慢性滑膜炎患者，手術(shù)切除增生的滑膜組織，可以減少關(guān)節(jié)內(nèi)出血的頻度，緩解關(guān)節(jié)腫脹的癥狀，減緩關(guān)節(jié)及其周圍軟組織病變的進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量。

對(duì)于已經(jīng)發(fā)展為關(guān)節(jié)病變的患者，根據(jù)病變的嚴(yán)重程度（表4），可以選擇性地進(jìn)行軟組織松解術(shù)、截骨矯形術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)和關(guān)節(jié)融合術(shù)等。手術(shù)可以不同程度地改善患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度、矯正畸形、緩解或消除疼痛，顯著提高患者的生活質(zhì)量。

表4 改良的Arnold-Hilgartner關(guān)節(jié)病變分級(jí)

需要注意的是，滑膜切除術(shù)、軟組織松解術(shù)和截骨矯形術(shù)不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生病變的關(guān)節(jié)病理改變，對(duì)于關(guān)節(jié)功能的改善也有限。

2.患者選擇

1）滑膜切除術(shù)：適用于關(guān)節(jié)內(nèi)長(zhǎng)期反復(fù)出血、滑膜增生肥厚、關(guān)節(jié)腫脹，非手術(shù)治療無(wú)效，凝血因子替代療法難以控制出血復(fù)發(fā)的患者。此手術(shù)最好在關(guān)節(jié)尚處于Ⅰ、Ⅱ級(jí)病變時(shí)進(jìn)行。

2）關(guān)節(jié)置換術(shù)：適用于關(guān)節(jié)軟骨完全破壞，甚至出現(xiàn)骨性破壞、畸形，關(guān)節(jié)病變進(jìn)入終末期（Ⅳ級(jí)病變），疼痛和活動(dòng)受限不能緩解的患者。關(guān)節(jié)或其他部位感染、關(guān)節(jié)周圍的軟組織條件差致術(shù)后皮瓣覆蓋或切口關(guān)閉有困難的患者，不應(yīng)考慮此術(shù)。

3）關(guān)節(jié)融合術(shù)：一般適用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染且因各種原因不能或不考慮做翻修手術(shù)的患者。以消除疼痛、解決負(fù)重、矯正畸形為治療目的的年輕患者因各種原因不愿或不能接受關(guān)節(jié)置換術(shù)，也可行此術(shù)，尤其適用于血友病足及踝關(guān)節(jié)明顯病變者。

4）假瘤切除術(shù)：成人的假瘤對(duì)保守治療無(wú)效，若進(jìn)行性增大或?qū)χ車鞴俳M織和血管神經(jīng)產(chǎn)生壓迫癥狀、影響器官組織或關(guān)節(jié)功能或出現(xiàn)病理性骨折的危險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行切除。踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端的假瘤多見(jiàn)于兒童和青少年，早期可保守治療，無(wú)效者應(yīng)手術(shù)切除。

3.常規(guī)血友病骨科手術(shù)圍術(shù)期處理

1）術(shù)前處理

a）術(shù)前檢查程序：術(shù)前常規(guī)檢查，凝血功能檢查（包括凝血因子活性和抑制物篩查）。對(duì)擬手術(shù)的部位應(yīng)詳盡體檢并行相應(yīng)影像學(xué)檢查，對(duì)關(guān)節(jié)病患者應(yīng)進(jìn)行關(guān)節(jié)功能評(píng)定，擬行膝關(guān)節(jié)置換的患者還應(yīng)檢查股四頭肌肌力，以選擇手術(shù)方案，評(píng)估手術(shù)的必要性、安全性及預(yù)期療效。有下肢靜脈曲張者需行下肢血管超聲檢查排除血栓形成。

b）其他術(shù)前處理措施：需長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)充凝血因子的患者宜靜脈置管。預(yù)期出血量較大的手術(shù)需備足血液制品。血友病患者術(shù)后感染的比例高于普通人群，應(yīng)加強(qiáng)各環(huán)節(jié)的預(yù)防意識(shí)。

c）術(shù)前麻醉準(zhǔn)備：一般依據(jù)手術(shù)類型選擇麻醉方式，小型手術(shù)可采用局部麻醉，中大型手術(shù)宜采用全身麻醉，不推薦椎管內(nèi)麻醉。對(duì)采用全身麻醉的患者，術(shù)前需排除影響麻醉操作的頸部疾病，必要時(shí)行頸椎影像學(xué)、心肺功能和神經(jīng)病學(xué)檢查。

2）術(shù)中處理

術(shù)中凝血因子替代治療方案見(jiàn)表5。術(shù)中應(yīng)采用無(wú)創(chuàng)技術(shù)對(duì)全身麻醉患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，包括心電圖、袖帶式血壓記錄，經(jīng)皮血氧飽和度測(cè)定；采用控制性低血壓，術(shù)中全程細(xì)致操作，仔細(xì)止血，減少術(shù)中出血；有條件者，可采用預(yù)存式或稀釋式自體輸血，以減少血液制品的需求。

3）術(shù)后處理

a）術(shù)后凝血因子補(bǔ)充方案見(jiàn)表5。

b）疼痛管理：采用超前鎮(zhèn)痛、多模式鎮(zhèn)痛可減少鎮(zhèn)痛藥物的使用。慎用神經(jīng)阻滯及肌肉注射類鎮(zhèn)痛劑。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者可術(shù)中局部注射抗炎、鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后傷口冰敷亦可減輕術(shù)后疼痛。

c）特殊的術(shù)后處理：中大型手術(shù)，術(shù)后預(yù)防性使用抗生素72h。傷口較大的患者需留置引流管，根據(jù)引流情況適時(shí)拔管，一般留置時(shí)間不超過(guò)72h，必要時(shí)進(jìn)行引流液細(xì)菌培養(yǎng)。髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)早期活動(dòng)，建議采用物理方式預(yù)防下肢血栓形成，如應(yīng)用下肢間歇性加壓裝置、足底泵等，慎用藥物預(yù)防。

表5 血友病外科手術(shù)時(shí)的替代治療中要求FⅧ:C/FⅨ:C達(dá)到水平（%）

4.圍術(shù)期血液學(xué)檢測(cè)及凝血因子補(bǔ)充

1）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的選擇：

a）活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）：在圍術(shù)期凝血因子制劑替代治療期間，可以參考輸注凝血因子制劑后APTT的糾正程度來(lái)調(diào)整凝血因子制劑的劑量。

b）凝血因子的活性檢測(cè)：建議術(shù)中及術(shù)后每天監(jiān)測(cè)相關(guān)凝血因子水平（FⅧ:C或FⅨ:C），既可以精確調(diào)整凝血因子制劑的劑量，還有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)抑制物。

c）抑制物的檢測(cè)：術(shù)前應(yīng)檢測(cè)FⅧ或FⅨ抑制物的滴度，了解患者是否已經(jīng)存在抑制物。

2）凝血因子制品的選擇：目前有基因重組和血漿源性的凝血因子制劑可供選擇。血友病A首選基因重組因子Ⅷ制劑或血漿源性因子Ⅷ濃縮物，其次是冷沉淀或新鮮冰凍血漿；血友病B首選基因重組因子Ⅸ制劑，其次是PCC或新鮮冰凍血漿。

（浙江省中醫(yī)院 童培健）

第七部分 血友病抑制物的診治

血友病患者都存在抑制物風(fēng)險(xiǎn)[11]，因此血友病患者建議常規(guī)進(jìn)行抑制物監(jiān)測(cè)，尤其是替代治療療效不佳或手術(shù)前，必須進(jìn)行抑制物檢測(cè)。

1.血友病患者抑制物的診斷

輸注凝血因子后無(wú)法產(chǎn)生充分臨床效應(yīng)或回復(fù)率和半衰期改變，應(yīng)該懷疑抑制物的產(chǎn)生。根據(jù)抑制物的數(shù)量和強(qiáng)度（以Bethesda單位界定）分為高滴度抑制物（≥5Bethesda單位）和低滴度抑制物（＜5Bethesda單位）。

抑制物大多產(chǎn)生于使用凝血因子制劑的前75個(gè)暴露日內(nèi)，其中第10～20個(gè)暴露日的風(fēng)險(xiǎn)最高。因此，血友病患者在第1～50個(gè)暴露日應(yīng)定期進(jìn)行抑制物檢測(cè)。即使在第50個(gè)暴露日之后，患者仍應(yīng)每年檢測(cè)2次，直至完成第150～200個(gè)暴露日，此后，每年至少檢測(cè)1次[12]。任何手術(shù)之前也應(yīng)進(jìn)行抑制物篩查[13]。

大約1/3患者的抑制物可自發(fā)消失，這種抑制物稱為暫時(shí)性抑制物。對(duì)持續(xù)性抑制物陽(yáng)性的患者，目前清除抑制物最有效的方法是免疫誘導(dǎo)耐受療法（ITI）。

2.血友病A患者抑制物的治療

1）應(yīng)急出血處理策略：

a）高滴度抑制物：

i.停止使用凝血因子Ⅷ；

ii.采用旁路制劑進(jìn)行止血治療：PCC、凝血酶原復(fù)合物（APCC）、重組因子Ⅶa（rFⅦa）；

iii.使用劑量：PCC 75～125U/（kg·次），12～24小時(shí)1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小時(shí)1次，直至出血控制。

b）低滴度抑制物：

i.加大凝血因子Ⅷ劑量或采用旁路制劑進(jìn)行止血。

ii.使用劑量：凝血因子Ⅷ：50～100U/kg，每12小時(shí)1次，直至出血控制。PCC 75～125U/（kg·次），12～24小時(shí)1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小時(shí)1次，直至出血控制。

2）免疫耐受誘導(dǎo)（ITI）治療：要徹底清除抑制物需進(jìn)行ITI。對(duì)于我國(guó)目前經(jīng)濟(jì)情況尚難開(kāi)展。可以嘗試短期免疫抑制劑的使用，如醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺（CTX）、靜脈注射丙種球蛋白等。

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院 黃健）

第八部分 血友病的兒科治療

一、兒童血友病治療的特殊性

血友病患兒接受不同層次的治療將導(dǎo)致不同的結(jié)局，得到恰當(dāng)治療的患兒可以和正常兒童一樣健康成長(zhǎng)，否則90%中重型患兒成年期將致殘。

1.按需治療

1）應(yīng)做到及時(shí)、足量的按需治療，85%關(guān)節(jié)出血1次足量按需治療即可止血，少數(shù)需要第二劑。劑量與成人按需治療劑量相同。

2）兒童應(yīng)隨體重改變及時(shí)調(diào)整劑量及治療方案。

2.預(yù)防治療：是重型或中型并有出血表現(xiàn)的血友病患兒改善關(guān)節(jié)預(yù)后的關(guān)鍵治療措施。

1）初級(jí)預(yù)防治療指在尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變以前即開(kāi)始實(shí)施的長(zhǎng)期預(yù)防治療；一般在第1次關(guān)節(jié)出血之后、3歲以前開(kāi)始長(zhǎng)期規(guī)律的治療。初級(jí)預(yù)防治療可根據(jù)幼兒靜脈特點(diǎn)選擇低頻率開(kāi)始如每周1次，因關(guān)節(jié)無(wú)基礎(chǔ)病變，往往也可達(dá)到良好效果，以后根據(jù)出血情況升階梯治療。目標(biāo)是年關(guān)節(jié)出血次數(shù)最佳狀態(tài)為零，最多不超過(guò)2次，以保持正常的關(guān)節(jié)功能。

2）標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療方案：血友病A患者每次25～40U/ kg，每周2～3次；血友病B患者30～50U/kg，每周1～2次。二級(jí)尤其是三級(jí)預(yù)防治療往往需要標(biāo)準(zhǔn)劑量方能達(dá)到減少出血、延緩關(guān)節(jié)損害的目的。

3.標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療的益處與臨床注意事項(xiàng)

1）標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療的益處：

a）減少出血次數(shù)，尤其是危及生命的出血，如顱內(nèi)出血、消化道大出血等，達(dá)到接近正常人的生存期。

b）減少關(guān)節(jié)損害，初級(jí)預(yù)防與充分治療的患兒成年時(shí)大多可以保持正常的關(guān)節(jié)功能。

c）改善生活質(zhì)量。

2）兒童標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療的臨床注意事項(xiàng)：

a）對(duì)于重型反復(fù)出血的血友病患兒，預(yù)防治療不會(huì)增加抑制物產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

b）預(yù)防治療是否有效主要看能否有效改善出血。

c）預(yù)防治療方案需隨患兒活動(dòng)情況酌情調(diào)整。

d）已經(jīng)出現(xiàn)靶關(guān)節(jié)損傷的患兒預(yù)防治療需要保持更高的凝血因子谷濃度，可據(jù)此優(yōu)化預(yù)防治療策略；二級(jí)或三級(jí)預(yù)防治療同時(shí)應(yīng)配合適度鍛煉和康復(fù)理療以期改善關(guān)節(jié)功能，做好易感關(guān)節(jié)的保護(hù)措施，減少出血。

e）兒童的年齡越小，凝血因子在體內(nèi)半衰期越短，且不同個(gè)體間差異很大，如有條件可根據(jù)PK參數(shù)指導(dǎo)預(yù)防方案。

f）理想的預(yù)防治療包括初級(jí)預(yù)防及標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防方案，并根據(jù)實(shí)際情況制定個(gè)體化方案。

4.醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下的家庭治療

1）家庭注射和自我注射可保證及時(shí)的按需治療和預(yù)防治療；

2）康復(fù)訓(xùn)練參見(jiàn)成人部分；

3）家長(zhǎng)應(yīng)準(zhǔn)確記錄出血情況、治療措施與效果；青少年患者逐漸學(xué)習(xí)自我管理，及時(shí)向血友病治療中心反饋。

4）兒童期特殊出血的處理：

a）口腔出血：外傷性出血，大多需要因子替代治療。換牙或牙周病，半小時(shí)壓迫冰敷不能止血也需因子替代治療。上述兩種情況的處理均需要口腔科醫(yī)生參與。

b）預(yù)防接種：用最小號(hào)針頭作皮下注射，后按壓30min或彈性繃帶，冰敷，2天內(nèi)注意觀察注射部位，若仍有出血?jiǎng)t使用凝血因子。禁止肌肉注射。應(yīng)盡量避免在注射因子當(dāng)天接種，以減少抑制物的風(fēng)險(xiǎn)。

5）兒童處在生長(zhǎng)發(fā)育動(dòng)態(tài)過(guò)程中，需定期隨診便于及時(shí)調(diào)整按需或預(yù)防治療的方案，推薦至血友病醫(yī)生處訪視每年2次，至少1次。

5.運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)

1）推薦的運(yùn)動(dòng)：游泳、步行、慢跑、騎車、羽毛球、乒乓球、高爾夫球等，活動(dòng)前先熱身，可預(yù)防性使用凝血因子。

2）不建議的運(yùn)動(dòng)：

a）競(jìng)技性的運(yùn)動(dòng)：如拳擊、橄欖球、足球、排球、武術(shù)、摔跤等。

b）高風(fēng)險(xiǎn)的運(yùn)動(dòng)：如滑雪、體操、騎馬、賽車、攀巖、滑板等。

二、兒童血友病的綜合治療：參見(jiàn)成人部分

三、兒童血友病的家庭護(hù)理：

提供兒童血友病照護(hù)的醫(yī)護(hù)人員必須認(rèn)識(shí)到，兒童絕不是縮小版的成人。首先要教會(huì)家長(zhǎng)識(shí)別嚴(yán)重出血，處理常見(jiàn)的出血，宣教需包括不同年齡階段的注意事項(xiàng)。

1.年齡2～6歲嬰幼兒期

1）安全防護(hù)：家具包邊；鋪地毯、地墊，避免地面濕滑；使尖銳的東西放在孩子接觸不到的地方；選擇安全的玩具；給孩子戴護(hù)具，護(hù)膝和護(hù)肘，運(yùn)動(dòng)時(shí)戴頭套。

2）早期出血的判斷：注意觀察，識(shí)別早期出血。

3）親子溝通：父母開(kāi)放的態(tài)度有助于患兒及時(shí)報(bào)告出血。

2.年齡7～12歲學(xué)齡兒童

1）與學(xué)校溝通：至少班主任和體育老師需要知道孩子的情況，合理的防護(hù)以及遇到出血問(wèn)題之后正確的處理，以保證血友病患兒的安全。

2）制作血友病資料卡，并讓孩子隨身攜帶。

3）教會(huì)孩子學(xué)會(huì)識(shí)別危險(xiǎn)行為和場(chǎng)合，了解出血之后應(yīng)該及時(shí)處理，在學(xué)校發(fā)生出血時(shí)需及時(shí)告知老師；逐漸教會(huì)孩子自我管理。

3.年齡13～18歲青春期

1）合理運(yùn)動(dòng)：預(yù)防基礎(chǔ)上適當(dāng)?shù)劐憻挘∪獾膹?qiáng)壯有助于保護(hù)關(guān)節(jié)，減少出血。

2）學(xué)習(xí)自我管理：父母可將管理權(quán)力逐步移交給孩子，幫助孩子學(xué)會(huì)自我管理。社會(huì)，提高生活質(zhì)量[14-15]。

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 徐衛(wèi)群）

8.為患者及家屬提供生育咨詢，建議家族中有血友病患者的女性孕前做基因檢測(cè)，診斷是否為攜帶者（血友病患者的女兒100%為攜帶者），攜帶者及血友病病友的妻子可在孕18周左右行羊水穿刺行產(chǎn)前診斷，建議孕前盡早咨詢生殖遺傳門(mén)診。

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 杜鋒蔚）

第九部分 血友病的心理治療/綜合關(guān)懷

醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該為血友病患者提供心理社會(huì)援助，包括進(jìn)行教育、個(gè)人與家庭輔導(dǎo)、提供各種資源與社區(qū)服務(wù)等。終極目標(biāo)是血友病患者能夠像正常人一樣學(xué)習(xí)、工作與生活。

1.對(duì)家庭成員進(jìn)行心理及醫(yī)療技能的輔導(dǎo)。

2.提供交流平臺(tái)，鼓勵(lì)加入援助團(tuán)體或血友病組織。

3.教育與就業(yè)決定：根據(jù)職業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行抉擇。

4.婚育與生育問(wèn)題：提供血友病遺傳咨詢。

短期心理治療、替代療法與社會(huì)服務(wù)可以幫助血友病人應(yīng)對(duì)各種癥狀與不便，并培養(yǎng)良好的自我感覺(jué)。社會(huì)工作者、心理醫(yī)生及輔導(dǎo)人員在幫助新病人及其家庭適應(yīng)和學(xué)習(xí)應(yīng)對(duì)新的生存狀況方面發(fā)揮著重要的作用。

（中國(guó)人民解放軍第一一三醫(yī)院 裘哲君）

第十部分 護(hù)理和教育

1.血友病中心固定一位專職或兼職的血友病護(hù)士，定期參加相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)與學(xué)習(xí)，與患者形成良好的互動(dòng)，定期隨訪，更好地為血友病患者提供護(hù)理與教育。

2.院內(nèi)用藥保證及時(shí)準(zhǔn)確，靜脈注射避免反復(fù)穿刺，拔針后按壓注射皮膚上方5min，避免肌肉注射。

3.指導(dǎo)有條件及有意愿進(jìn)行家庭治療的病友及家屬學(xué)習(xí)自我注射，為他們提供專業(yè)指導(dǎo)。

4.指導(dǎo)患者合理飲食，控制體重，BMI保持在正常范圍：18～23為佳。

5.指導(dǎo)患者加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防齲齒，每半年進(jìn)行一次口腔例行檢查。

6.指導(dǎo)患者掌握血友病知識(shí)、認(rèn)識(shí)其他血友病病友，分享知識(shí)、加入血友病組織，如血友之家、血友病微信群、QQ群等。

7.為病友及家屬提供心理支持，使病友盡可能參加正常的學(xué)業(yè)學(xué)習(xí)，社會(huì)活動(dòng)及力所能及的工作，融入

第十一部分 凝血因子制品簡(jiǎn)介

1.新鮮冰凍血漿（FFP）

系單采獲得的血漿或全血采集后6～8h內(nèi)在4℃離心制備的血漿迅速在-30℃以下冰凍成塊即制成。

適應(yīng)證：血友病A/B

用法用量：1ml新鮮血漿中約含有1單位因子活性。

注意事項(xiàng)：存在輸血反應(yīng)、心臟負(fù)荷及病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

2.冷沉淀

本品系用新鮮冰凍血漿（FFP）在4℃緩慢解凍10～24h制備的。

適應(yīng)證：血友病A

用法用量：1單位相當(dāng)于400ml全血分離獲得的血漿制品，含Ⅷ因子80～120U。

注意事項(xiàng)：存在輸血反應(yīng)及病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

3.PCC

本品系新鮮血漿經(jīng)DEAE纖維素（二乙氨乙基纖維素）等吸附的凍干制品，本品主要成份為人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，輔料為肝素鈉、甘氨酸、精氨酸、L-賴氨酸鹽。

適應(yīng)證：血友病B、伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：

血友病B：因子Ⅸ每1U/kg可提高其血漿濃度1%。計(jì)算用量參考公式：

因子Ⅸ劑量（U）=患者體重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

伴抑制物的血友病A/B：劑量75～125U（kg·次），12～24小時(shí)1次，最大用量低于200U（kg·d）。

注意事項(xiàng)：存在過(guò)敏反應(yīng)、病毒感染風(fēng)險(xiǎn)及血栓形成事件。

4.凝血因子Ⅷ濃縮劑

4.1 血源性凝血因子Ⅷ

適應(yīng)證：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C2%，計(jì)算參考公式：

因子Ⅷ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事項(xiàng)：存在病毒感染、過(guò)敏反應(yīng)、抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 注射用重組人凝血因子Ⅷ

適應(yīng)證：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C 2%。計(jì)算參考公式：

因子Ⅷ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事項(xiàng)：存在過(guò)敏反應(yīng)、抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

分類：詳見(jiàn)表6。

表6 美國(guó)MASAC有關(guān)重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品的分類

5.凝血因子Ⅸ濃縮劑

適應(yīng)證：血友病B

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅸ可提高凝血因子Ⅸ:C 1%，計(jì)算參考公式：

因子Ⅸ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

注意事項(xiàng)：存在過(guò)敏反應(yīng)或抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

6.注射用重組人凝血因子Ⅶa

適應(yīng)證：伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：推薦起始劑量為90μg/kg，療程和注射的間隔將隨出血的嚴(yán)重性、所進(jìn)行的有創(chuàng)操作或外科手術(shù)而不同。最初間隔2～3h，以達(dá)到止血效果。一旦達(dá)到有效的止血效果，可增至每隔4、6、8或12h給藥。

注意事項(xiàng)：存在血栓形成事件。

7.其他藥物選擇

7.1 去氨加壓素（DDAVP）

適應(yīng)證：輕型血友病A

用法用量：用量為0.3ug/kg緩慢靜脈滴注（＞30min）,每12小時(shí)1次。

注意事項(xiàng)：存在面色潮紅、水鈉潴留，禁用于2歲以下幼兒，慎用于幼兒及心血管疾病的患者。

7.2 抗纖溶藥物

常用藥物：氨甲環(huán)酸、6-氨基乙酸、止血芳酸等。

適應(yīng)證：有效控制皮膚和黏膜表面出血，對(duì)牙科手術(shù)特別有效，對(duì)關(guān)節(jié)腔、深部肌肉和內(nèi)臟出血效果差。注意事項(xiàng)：禁用于尿路出血，避免與凝血酶原復(fù)合物聯(lián)合應(yīng)用。

（浙江省中醫(yī)院 沈建平，沈一平，劉文賓）

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2017-04-07）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.20170901