187例血友病患兒關節狀況與生活質量分析

王夢媛 姚敏 萬丹丹 沈娟 徐衛群

187例血友病患兒關節狀況與生活質量分析

王夢媛 姚敏 萬丹丹 沈娟 徐衛群

目的 調查浙江血友病患兒的靶關節、靶關節相關因素、治療現狀和生活質量情況。方法 對血友病診療中心登記的187例血友病患兒進行調查，總結血友病患兒的基本情況、靶關節狀況及相關危險因素、治療狀況，采用CHO-KLAT評估患兒生活質量。結果 共納入187例患兒，靶關節發生率為44.4%（83/187），血友病A（HA）患兒存在靶關節66例（41.5%），血友病B（HB）患兒存在靶關節17例（60.7%）；年齡與靶關節呈正相關（r=0.313，P＜0.05）。35例（22.0%）HA患兒、4例（14.3%）HB患兒接受足量按需治療。38例（23.9%）HA患兒接受預防治療，5例接受足量預防治療；5例（17.9%）HB患兒接受預防治療。4歲及以上患兒及家長接受CHO-KLAT生活質量評估，兒童冊得分為（58.17±10.33）分，家長冊得分為（55.97±10.59）分，兒童得分高于家長（P＜0.05），且兩者呈正相關（r=0.504，P＜0.05）。結論 浙江省血友病兒童靶關節發生率高，其中HB比HA患兒更高，隨年齡增大，靶關節發生率增高；大部分患兒出血后按需治療不充分，在HB患兒中尤為突出，預防治療比例不高，且預防治療以小劑量預防為主。

血友病 預防治療 靶關節 CHO-KLAT

血友病是一種X染色體連鎖隱性遺傳的先天性出血性疾病，由于基因突變引起凝血因子Ⅷ（FactorⅧ，Ⅷ）或凝血因子IX（Factor IX，FIX）缺乏所致。新生男嬰中血友病的發病率約為萬分之一[1]，作為罕見病，公眾不夠了解，替代治療費用昂貴，限于治療水平及經濟原因，很多患兒治療并不充分。血友病以關節、肌肉出血為主要表現，反復關節出血可致殘，顱內出血、消化道大出血、內臟出血等可致死，兒童期的治療狀況直接影響成年后的生活質量。筆者以近3年在我院血友病診療中心登記隨訪的患兒為研究對象，調查浙江省血友病兒童患者的靶關節和治療現狀、靶關節相關危險因素、生活質量的情況，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年10月至2016年4月在我院血友病診療中心登記的血友病患兒共187例，均為男性，年齡6個月～17歲9個月，中位年齡7歲5個月。診斷符合血友病診斷與治療中國專家共識（2013版），血漿凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）≤40%且血管性血友病因子抗原（VWF：Ag）的活性正常（＞40%）診斷為血友病A（HA），血漿凝血因子IX活性（FIX：C）≤40%診斷為血友病B（HB），按照患兒FⅧ：C或FIX：C水平將患兒分為重型（FⅧ：C或FIX：C＜1%）、中間型（FⅧ：C或FIX：C1%～5%）、輕型（FⅧ：C或FIX：C＞5%，≤40%）[2]。其中HA 159例，占85.0%，HB 28例，占15.0%，輕、中、重型分別占比 20.3%（38/187）、34.2%（64/187）、42.8%（80/ 187），少數患兒初診時凝血因子活性不詳占2.7%（5/ 187）。

1.2 方法 對患兒進行電話隨訪或就診、宣教會時隨訪。調查患兒基本信息、初次出血年齡、是否存在靶關節、靶關節個數和部位、出血時治療方案、是否預防治療、預防治療方案、預防治療因子類型、年出血次數、主要照顧者及其受教育水平、是否醫保等；宣教會時4歲以上患兒及一位家長接受CHO－KLAT評分[3－5]，分兒童冊和家長冊，總分100分，得分越高表示生活質量越好。1.2.1 靶關節 是指3個月內反復發生3次及以上或6個月反復發生4次及以上出血的關節，或者一生中有過20次出血的關節。

1.2.2 出血時的替代治療 HA或HB患兒分別以FⅧ＞20U（/kg·次）或30U（/kg·次）定義為足量按需治療，FⅧ≤20U（/kg·次）或30U（/kg·次）定義為小劑量按需治療。

1.2.3 預防治療 是指通過定期補充凝血因子來防止出血的治療。足量預防治療：定期補充FⅧ每次25～40U/ kg，每周2～3次；或FIX每次30U/kg，每周1～2次；持續3個月或以上。小劑量預防治療：HA定期補充FⅧ每次10U/kg，每周2～3次，持續3個月或以上；HB定期補充FIX每次20U/kg，1次/周，持續3個月或以上。

1.3 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。CHO－KLAT家長冊得分與兒童冊得分相關性分析、調查時患兒年齡和靶關節數相關性分析均采用Pearson相關。

2 結果

2.1 血友病患兒基本情況 除初次出血年齡中位數HA為1歲，HB為2歲，兩者間差異有統計學意義（P＜0.05）外，HA和HB在年齡，輕、中、重型分布，平均年出血次數等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 血友病患兒基本情況

2.2 血友病患兒靶關節狀況 187例患兒中83例存在靶關節，占44.4%，其中49例（59.0%）患兒靶關節數≥2個，共計145個靶關節，其中膝關節、踝關節、肘關節分別為52個（35.9%）、64個（44.1%）、23個（15.9%），其余髖關節2個、跖趾關節2個、腕關節2個。輕、中、重型血友病患兒靶關節發生率分別為42.1%、37.5%、50.0%，差異無統計學意義（P＞0.05）。HA患兒存在靶關節66例（41.5%），HB患兒存在靶關節17例（60.7%），HB患兒靶關節較HA多（P＜0.05），詳見表2。

將不同疾病類型、嚴重程度、參加宣教次數、主要照顧者教育水平（分小學、中學、大學及以上學歷）、是否預防治療、是否醫保等因素與是否存在靶關節進行卡方檢驗，均無統計學差異。根據患兒年齡分為6歲以下組57例和6歲及以上組125例，對是否存在靶關節進行比較，6歲以下患兒靶關節發生率24.6%（14/57），6歲及以上患兒靶關節發生率56.0%（70/125），差異有統計學意義（χ2=15.570，P＜0.05）；進一步分析發現，調查時患兒年齡與靶關節數呈正相關（r=0.313，P＜0.05）。

2.3 血友病患兒治療情況

2.3.1 出血后替代治療情況 接受足量按需治療的HA患兒35例（22.0%），HB患兒4例（14.3%）；僅接受小劑量按需治療的HA患兒116例（73.0%），HB患兒23例（82.1%），出血后未用替代治療的HA患兒8例（5.0%），HB患兒1例（3.6%）。

表2 靶關節受累情況

2.3.2 預防治療情況 接受預防治療的HA患兒38例（23.9%），其中5例（13.2%）患兒接受足量預防治療，其余患兒僅接受小劑量預防治療；HB患兒5例（17.9%），均為小劑量預防治療。2歲以上重型血友病患兒74例，接受預防治療27例（36.5%）；存在靶關節的中型血友病患兒25例，接受預防治療8例（32.0%），總體需要接受預防治療的患兒中接受預防治療比例為35.4%（35/99）。

2.4 血友病患兒生活質量評價 對其中103例4歲及以上患兒和家長進行CHO－KLAT生活質量調查，回收有效問卷兒童冊97例，家長冊103例，有效兒童冊均有對應有效家長冊，有6例有效家長冊缺對應有效兒童冊，103例患兒中，HA 91例，HB 12例。兒童冊得分為（58.17±10.33）分，家長冊得分為（55.97±10.59）分，兒童冊得分高于家長冊（P＜0.05），且兩者呈正相關（r= 0.504，P＜0.05）。另外對兒童冊得分和年齡進行相關分析，兩者不相關；按兩種疾病類型、是否有靶關節、是否有醫保等進行分組，各項間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表3。

表3 兒童冊得分比較（分）

3 討論

浙江省血友病兒童靶關節最常發生在踝關節和膝關節這兩個承重關節，第3位是肘關節，與文獻報道相符[6]。靶關節在輕型、中型、重型血友病之間的分布無統計學差異，輕型患兒靶關節發生率亦很高，考慮出血后按需治療不及時、不充分所致。HB比HA靶關節發生率高，原因可能是FIX來源更受限，以往唯一的選擇是凝血酶原復合物，近年來有基因重組FIX亦可供選擇，但基因重組FIX大部分地區不可得且尚未進入醫保，調查也表明HB患兒足量按需治療比例低于HA患兒，預防治療比例低于HA患兒，沒有人足量預防治療，而HA部分患兒進行足量預防治療，治療不充分可能是導致HB靶關節多于HA的原因。因此充足的按需治療和預防治療非常重要，不充足的治療將導致輕、中型患者也因關節反復出血形成靶關節。血友病患兒的靶關節隨年齡增大，發生率增高，6歲及以上患兒靶關節發生率明顯高于6歲以下患兒，提示關節損害可累加，因而重視低齡時每一次出血的充分治療非常重要，對形成靶關節的中重型兒童必需開始預防治療，否則6歲時一半以上血友病兒童存在靶關節，這些患兒發生殘疾的風險高。

目前浙江省血友病患兒關節狀況不容樂觀，尤其是6歲以上患兒一半以上存在靶關節，考慮與這些患兒接受宣教、治療相對較晚有關，患兒3～4年前接受宣教及調查，當時平均年齡為（7.8±4.2）歲，因此這部分患兒的資料僅代表既往診治水平，靶關節發生率高的主要原因是出血后治療不充分，需要預防治療的患兒也很難做到及時開展預防治療（僅35.4%2歲以上重型或者存在靶關節的中型患兒接受預防治療），輔助治療包括康復理療等缺失。如出現靶關節，需要開始預防治療和康復理療，以阻斷關節病變進展[7]，但HA或HB的預防治療比例均低，很大一部分存在靶關節的患兒未進行預防治療，究其原因有三，一是經濟負擔重，二是頻繁注射靜脈通路困難，三是認識不足。預防治療分兩種：（1）小劑量預防，在尚無靶關節患兒中不失為一種經濟有效的治療策略，根據活動和出血情況調整，必要時予升階梯治療；（2）足量預防，有靶關節的患兒需接受足量預防。希望通過改善醫療保障，增加公眾對血友病的了解及關注，血友病治療中心指導下綜合關懷的開展提高血友病診斷治療的水平，最終改善血友病患兒的預后。

在對血友病患兒進行生活質量評價時，CHOKLAT兒童冊和家長冊得分呈正相關，兒童冊普遍比家長冊略高，兒童冊得分和年齡無相關性，亦不因疾病類型、存在靶關節與否、預防治療與否有差異。CHOKLAT兒童冊得分為（58.17±10.33）分，與重慶醫科大學附屬兒童醫院的一項研究持平（平均58.83分）[8]。加拿大報道的CHO-KLAT 2.0兒童冊得分為（75.4±12.0）分[9]，顯著較本研究得分高，提示國外血友病患兒生活質量較本組患兒高，考慮和加拿大醫療資源較豐富患兒治療充分且家庭治療普及率高有關。希望隨著醫保政策的完善，宣教的深入，充分的按需治療，預防治療的普及，家庭治療的推進，血友病綜合治療水平提高，疾病家庭負擔減輕，血友病患兒生活質量將得到明顯提高。

[1] Srivastava A,Brewer A K,Mauser-Bunschoten E P,et al.Guidelines for the Management of Haemophilia[J].Haemophilia,2013, 19(1):e1-47.

[2] 中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組.血友病

Status of target joint and quality of life in children with hemophilia

WANG Mengyuan,YAO Min,WAN Dandan,et al. Department of Hematology,Affiliated Children′s Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310006,China

Hemophilia Prophylaxis Target jointCHO-KLAT

full dose. 23.9%(38/159)HA patients received prophylaxis,5 of whom were on full dose and the rest on low dose;17.9%(5/28)HB patients received prophylaxis and all on low dose.The CHO-KLAT scores reported from boys(58.17±10.33)and from parents(55.97± 10.59)were similar(r=0.504,P＜0.05).Conclusion Prevalence of target joint is high in hemophilia children and it is higher in HB than HA and increased with age.Most children did not receive full dose replacement therapy for episodic treatment,especially in HB,few children receive prophylaxis and most of them are on low dose.The quality of life of patients as assessed from children and their parents is less satisfactory.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.2017-805

310006 杭州，浙江大學醫學院附屬兒童醫院血液科

徐衛群，E-mail:vicky__xu@sina.com

【 Abstract】 Objective To analyze the status of target joint and quality of life in children with hemophilia. Methods A survey was conducted among 187 hemophilia children registered in Hemophilia Treatment Center,Children′s Hospital affiliated to Zhejiang University School of Medicine between October 2013 and April 2016.The prevalence,treatment and associated risk factors of target joint were documented and the quality of life of hemophilia children was evaluated with CHO-KLAT2.0 questionnaire. Results The overall prevalence of target joint was 44.4%(83/187),and 41.5%(66/159)in hemophilia A(HA) patients and 60.7%(17/28)in hemophilia B(HB)patients,respectively.The age of patients was associated with the prevalence of target joint(r=0.313,P＜0.05).For episodic treatment,only 22.0%(35/159)HA and 14.3%(4/28)HB patients