血栓通致不良反應病例分析及發生機制探討

彭昊帥，李廣輝，張文興

（1.鄭州人民醫院藥學部，河南 鄭州 450053； 2.內蒙古醫科大學基礎醫學院機能實驗中心，內蒙古 呼和浩特 010059）

·合理用藥·

血栓通致不良反應病例分析及發生機制探討

彭昊帥1，李廣輝1，張文興2

（1.鄭州人民醫院藥學部，河南 鄭州 450053； 2.內蒙古醫科大學基礎醫學院機能實驗中心，內蒙古 呼和浩特 010059）

目的 了解鄭州某綜合醫院血栓通致不良反應(ADR)的一般規律、臨床特點及發生原因，為臨床合理用藥提供參考。方法 對醫院2013年1月至12月各病區上報的血栓通致ADR 19例患者的資料進行分析，以患者一般情況、給藥過程及ADR臨床表現等作為考察項，并對其發生機制進行探討。對患者年齡、性別、ADR發生時間及累及系統分布進行統計學分析。結果 血栓通 ADR發生率為0.57%，多發生于 50歲以上年齡段患者（57.89%，P＜0.05）；用藥首次或再次用藥時均可能發生，多發生在用藥 30 min以內（89.47%）；以皮膚及其附件損害（54.54%）為主，且均為新的ADR。結論 血栓通致ADR時有發生且作用機制復雜，臨床應用時應密切關注患者的病情變化，保證用藥安全。

血栓通；不良反應；案例分析；發生機制

注射用血栓通是從中藥三七中提取有效活性成分制成的注射用中成藥制劑，主要成分為三七總皂苷[1]。其有活血祛瘀、通脈活絡的功效，用于瘀血阻絡、中風偏癱、胸痹心痛及視網膜中央靜脈阻塞癥。目前，其廣泛用于心腦血管系統[2－3]、內分泌系統[4－5]，以及眼科[6]、骨科[7]等疾病的治療，但其藥品說明書關于不良反應(ADR)的表述為“尚不明確”。本研究中在鄭州某綜合醫院2例典型ADR的基礎上，對2013年醫院各病區上報的血栓通誘發的19例ADR進行分析，并對其可能的發生機制進行了探討，以期為臨床合理用藥及ADR的防范提供參考。

1 典型病例資料與統計

1.1 典型案例

患者1，女，31歲，以“腦梗塞伴2型糖尿病”入院。既往無傳染病史，否認煙、酒不良嗜好及藥物過敏史。患者首次靜脈滴注注射用血栓通（廣西梧州制藥＜集團＞股份有限公司，批號為10110405）0.5 g＋0.9%氯化鈉注射液250mL，每日1次，用藥后約30min發生ADR，表現為雙上肢紅色丘疹伴瘙癢，繼而頭面部紅疹形成。停止輸入，并給予口服脫敏藥脫敏后，1 h后緩解。

患者2，男，41歲，以“腦供血不足”入院。該患者存在青霉素過敏史；無傳染病及糖尿病史，否認煙、酒不良嗜好。空白溶劑與前藥間隔后靜脈滴注注射用血栓通（廣西梧州制藥＜集團＞股份有限公司，批號為12043216）0.5 g＋5%葡萄糖注射液250m L，每日1次，用藥約45min后患者自覺頭暈、心悸伴有呼吸困難，查體示心率 60次／分，血壓 185／80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。停藥后，給予硝苯地平10 mg，舌下含服。20min后血壓降至160／90mmHg，癥狀緩解。

1.2 匯總分析

收集2013年1月至12月鄭州某綜合醫院各病區上報的注射用血栓通所致ADR，并進行分類匯總分析。采用因果關系評價法對收集的26例血栓通致ADR疑似報告進行評價。將評價結果為“肯定”“很可能”的19例ADR報告作為后續統計和分析對象。采用回顧性分析法，按照患者年齡、性別、既往過敏史、ADR發生時間、累及系統及產品批次等對19例ADR報告進行分析，并采用SPSS 16.0統計軟件進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

采用醫院信息管理系統（HIS）對該院2013年1月至12月的患者用藥情況進行統計和分析。該院共有3 346例患者使用了血栓通，ADR發生率為0.57%，屬“偶見”ADR。

2 ADR相關因素分析

2.1 患者年齡與性別

19例 ADR 中，男 8例 （42.11%），女 11例（57.89%），女性患者明顯高于男性患者（P＜0.05）；年齡8～76歲，50歲以上患者11例（57.89%），明顯高于其他年齡組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 患者年齡與性別分布情況（例，n＝19）

2.2 既往過敏史

19例ADR患者中，既往無過敏史13例(68.42%)；有過敏史6例（31.58%），其中3例花粉過敏或患有過敏性鼻炎，2例對青霉素過敏，1例對頭孢菌素類過敏。

2.3 給藥方法及配伍

注射用血栓通藥品說明書要求：臨用前用注射用水或氯化鈉注射液適量溶解；靜脈滴注時每次0.25～0.50 g，用5%或10%葡萄糖或氯化鈉注射液250～500m L稀釋；每日1次或遵醫囑。

中藥注射劑在臨床使用中應嚴格按藥品說明書規定進行稀釋，盡量不與其他藥物配伍；與他藥合并用藥時應采用空白溶劑間隔[8]。其中3例合并用藥時未進行空白溶劑間隔（“沖管”）；1例存在與他藥同瓶配伍現象。詳見表2。

表2 ADR患者的不合理用藥分布

19例ADR患者均為靜脈滴注給藥，用量均未超出說明書要求的最高用量，但除3例兒童及1例58歲患者用藥未選擇最高劑量外，其余15例（78.95%）均選用了最高用量0.5 g。單次給藥劑量分布情況見表3。通過對不同年齡段用藥劑量情況的統計結果顯示，除＜18歲組及51～60歲組外，其他3組患者均全部選用了最高劑量，對＞60歲的患者亦未減量給藥。詳見圖1。

2.4 ADR發生時間

19例患者的 ADR均發生在用藥過程中。12例（63.16%）發生在首次用藥過程中，7例（36.84%）發生在再次用藥過程中，17例（89.47%）發生在首次或再次用藥的30min內。詳見表4。

表3 單次給藥劑量情況

圖1 不同年齡組最高劑量使用情況

2.5 累及系統／器官及臨床表現

依據《WHO藥品不良反應術語集》對19例血栓通ADR患者的累及系統／器官進行分類。該院發生的ADR主要為皮膚及附件損害，共24例次（54.54%），其次為全身性損害，共6例次（13.64%）。詳見表5。

國家藥品不良反應中心對“新的”藥品ADR定義為說明書未記載的ADR。注射用血栓通說明書對其ADR的表述為“尚不明確”，故19例ADR均為新的ADR，發生率為100.00%。

2.6 ADR的轉歸

發生ADR后，均采取及時有效的搶救或對癥治療措施。嚴重ADR患者，給予立即停藥、吸氧、補液，同時使用地塞米松、異丙嗪等藥物處理；一般皮疹給予減慢滴速、停藥或加服抗過敏藥物等處理。19例患者ADR全部治愈或好轉，未發生ADR引起的死亡或導致住院時間延長的事件。

2.7 藥品批次分布

引起ADR的血栓通均為廣西梧州制藥（集團）股份有限公司生產，涉及9個批次的產品。對該院2013年9個批次注射用血栓通的使用情況進行分類統計，發現批號為11030716的血栓通ADR發生率最高(1.45%)。詳見表6。

3 討論

3.1 總體發生情況

鄭州某綜合醫院發生的血栓通致ADR的發生率為0.57%，其中批號為11030716血栓通的ADR發生率最高(1.45%)。

3.2 ADR發生機制

3.2.1 組方成分或制劑雜質

注射用血栓通主要有效成分為三七總皂苷，其對人體黏膜有較強的刺激性[9－10]，在藥物濃度大或滴速快時有可能引發注射部位紅腫、疼痛等。此次調研中發現有上述原因引起的ADR。由于血栓通的主要成分人參皂苷Rb1，Rg1及三七皂苷R1等均為大分子物質，當其進入血液后可能直接成為抗原或半抗原，并刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，當機體與藥物再次接觸時即可能出現過敏反應。本調查中有7例（36.84%）發生在再次用藥中。

表4 ADR發生時間分布

表5 ADR累及系統／器官及臨床表現

表6 注射用血栓通產品批次分布

另外，由于中藥注射劑提取工藝復雜，且目前助溶劑（如表面活性劑吐溫[11]等）等使用較多。在生產過程中引入的酶、提取溶劑及不溶性微粒等不能完全除盡，即可能成為半抗原，誘發引起過敏等ADR。

3.2.2 個體差異

過敏體質患者發生變態反應的概率較無變態反應史的患者高4～10倍[12]，即存在過敏史的患者使用中藥注射劑時更易產生過敏。

老年人血漿中清蛋白濃度降低，對于高蛋白結合率的藥物蛋白結合減少，游離藥物濃度增加；老年人的肝血流量和肝藥酶活性降低，腎血流、腎小球濾過和腎小管功能減弱，均會使藥物代謝速度及排泄速度減慢，故在正常用藥情況下也容易發生ADR[13]。

本調查中，存在既往過敏史的患者6例，占31.58%。50歲以上的患者占57.89%。除可能與老年人自身代謝特點有關外，也可能與老年人發生心腦血管疾病的概率高和用藥可能性大有關。有21.05%（4例）的患者年齡低于18歲（最小年齡為8歲）。由于兒童藥物的吸收、分布、代謝、排泄無論與成人相比有較大差異[14]，因此要求臨床在使用時應嚴格掌握用藥適應證，避免超適應證用藥，確需使用時應依實際情況調整劑量，以降低ADR的發生率。

3.2.3 用藥過程

本調查中有4例（21.05%）存在不合理用藥現象，其中有3例換藥時未采用空白溶劑間隔，1例與奧拉西坦同瓶配伍。中藥注射劑由于其含有較多大分子物質，在溶劑酸堿度突然改變時有可能使溶液中的不溶性微粒濃度大大增加[15]，從而發生ADR。因此，建議更換藥品時采用空白溶劑間隔的“沖管”操作，應嚴格避免與其他藥物同瓶配伍使用，以減少ADR發生。

3.3 建議

鄭州某綜合醫院2013年發生的血栓通ADR均為新的ADR，且以50歲以上年齡段患者居多(57.89%)，有過敏史患者占31.58%。可見，血栓通ADR的發生與年齡及患者過敏史具有一定關系，但由于樣本量有限，不能完全說明其相關性，有待于臨床進一步的對照研究。

本調查中，有 4例（21.05%）存在不合理用藥現象，主要為換藥時未“沖管”及與他藥同瓶配伍輸注。注射用血栓通引起的ADR主要以皮膚及附件損害為主，占累及系統的54.54%，既有首次使用即發生的ADR（63.16%），也有用藥一段時間后發生的（36.84%），但絕大部分（89.47%）發生于用藥30min以內。

建議臨床依據中醫理論辨證施治，嚴格掌握用藥適應證；用藥前仔細詢問患者既往病史，嚴格掌握特殊人群用藥適應證，確需使用時，應對有過敏史者、兒童及50歲以上患者等特殊人群降低給藥劑量并加強用藥監護；仔細閱讀藥品說明書，避免溶劑選擇錯誤、同瓶輸注等不合理用藥及給藥現象；藥物使用時應現配現用，避免配制好的藥液長時間放置，同時也應避免用藥過程中滴速過快、換藥不“沖管”等護理問題引發的ADR；由于血栓通的ADR在整個用藥療程均可能發生且多發生在單次用藥的30min內，因此臨床應在整個用藥療程進行用藥監護；對于初次使用患者應從小劑量、低濃度、慢滴速開始給藥。

同時，建議生產廠家完善藥品說明書中不良反應項的表述，以引起臨床醫生及護理人員重視，促進臨床的安全、合理用藥。

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Cases Analysis and M echanism of 19 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Xueshuantong In jection

Peng Haoshuai1,Li Guanghui1,Zhang Wenxing2
(1.Department of Pharmacy,Zhengzhou Central Hospital,Zhengzhou,Henan,China 450053; 2.Function Test Center,Inner Mongolia Medical University, Huhhot,Inner Mongolia,China 010059)

Ob jective To analyze the clinical characteristics and causes of adverse drug reactions(ADR)induced by Xueshuantong Injection,and to provide references for the rational drug use.M ethods The ordinary circumstances,dosage of sodium,clinical manifestation and the mechanism were analyzed statistically of 19 ADRs induced by Xueshuantong Injection from January to December 2013 of a hospital,and its mechanism was investigated.The age,sex,time distribution and systems involved of the ADRs patients were performed statistical analysis.Resu lts The ADRs rate of Xueshuantong Injection was 0.57%,and 57.89% of the patients were over the age of 50 years old (P＜0.05).Most patients(89.47%)suffered from ADRs in 30 min after administration,and 54.54% were skin reactions(P＜0.05).All of the cases were new ADRs.Conclusion The adverse reactions induced by Xueshuantong Injection occurred occasionally with complex mechanism,and the patient′s condition changes should pay close attention to in the clinical application,to ensure the safety of medication.

Xueshuantong Injection;adverse drug reaction;case analysis;mechanism

R965.3；R973.2

A

1006－4931(2017)07－0078－05

2017－01－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.07.025

彭昊帥，大學本科，藥師，研究方向為醫院藥學，(電話)0371－67077753。