美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床觀察

鄭一，王楠（民航總醫院重癥醫學科，北京100123）

美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床觀察

鄭一＊，王楠（民航總醫院重癥醫學科，北京100123）

目的：觀察美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床療效及安全性。方法：采用回顧性分析方法，選擇我院2014年5月－2016年6月開顱術后顱內感染患者46例，按照治療方法分為對照組（20例）和觀察組（26例）。對照組患者給予注射用鹽酸萬古霉素1.0 g，ivgtt，bid+注射用美羅培南2.0 g，ivgtt，tid；觀察組患者行腰大池置管引流釋放腦脊液后，緩慢給予注射用鹽酸萬古霉素20 mg，用0.9%氯化鈉注射液2 mL沖管后，緩慢給予注射用美羅培南20 mg，bid。兩組患者均治療2周。觀察兩組患者腦脊液細菌培養情況、臨床療效、治愈時間及其治療費用，并記錄不良反應和治療后6個月的后遺癥發生情況。結果：46例患者腦脊液細菌培養陽性率為45.7%。觀察組患者痊愈率（92.3%）顯著高于對照組（65.0%），治愈時間及其治療費用均顯著短/低于對照組；總不良反應發生率（7.7%）顯著低于對照組（40.0%），后遺癥發生率（3.8%）顯著低于對照組（20.0%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的療效優于靜脈給藥，可顯著縮短治療時間，降低治療費用，且安全性較好。

美羅培南；萬古霉素；鞘內注射；顱內感染；腦脊液

顱內感染是開顱術后最嚴重的并發癥之一，可明顯影響患者術后神經功能康復及預后，使術后的病死率和致殘率升高。任曉輝等[1]的回顧性研究發現，神經外科術后顱內感染率約為10.5%，細菌培養陽性率為13.4%，低齡、手術時間延長、后顱窩和腦室內手術是術后顱內感染的獨立危險因素。譚博等[2]的研究顯示，神經外科術后顱內感染發生率為2.0%～4.0%，多發生于術后3～7 d，常并發腦水腫、腦積水、腦膨出、顱內高壓和切口感染等，并相互影響而加重顱內感染[3-4]。目前，開顱術后顱內感染的治療主要依靠高效、敏感的抗菌藥物（如萬古霉素和美羅培南等），其給藥途徑包括靜脈滴注和鞘內注射[1]。由于血腦屏障的存在，靜脈給予抗菌藥物無法在腦組織內達到持久、有效的殺菌濃度，且不良反應較多[5]。鞘內注射可有效提高腦脊液內抗菌藥物濃度，然而其有效性和安全性仍存在一定爭議[6]。鑒于此，本研究觀察了美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床療效及安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）開顱術后3～7 d；（2）符合《感染病學》[7]中顱內感染診斷標準者；（2）腦脊液細菌涂片/培養陽性或腦脊液白細胞計數＞1×109L－1，糖定量/血糖比值＜0.5或糖定量＜1.9 mmol/L；（3）無腰椎穿刺禁忌證，腰椎穿刺后腦脊液顏色渾濁。

排除標準：（1）近期服用耳、肝、腎毒性藥物者；（2）存在萬古霉素和美羅培南應用禁忌證者；（3）合并膿毒癥或其他系統（如呼吸系統、泌尿系統等）嚴重感染者；（4）治療過程中轉院導致重要信息丟失者。

1.2 研究對象

采用回顧性分析方法，選擇我院2014年5月－2016年6月開顱術后顱內感染患者46例，按照治療方法分為對照組（20例）和觀察組（26例）。兩組患者的年齡、性別、基礎疾病和術后感染出現時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者開顱術后均常規給予頭孢類抗菌藥物預防感染，確診為顱內感染后，對照組患者給予注射用鹽酸萬古霉素（ELI Lilly Italia S.P.A.，注冊證號：H20140174，規格：500 mg）1.0 g，ivgtt，bid+注射用美羅培南（日本Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，注冊證號：國藥準字J20140169，規格：0.5 g）2.0 g，ivgtt，tid，間斷腰椎穿刺行腦脊液檢查和細菌培養；觀察組患者行腰大池置管引流釋放腦脊液后，緩慢給予注射用鹽酸萬古霉素20 mg，用0.9%氯化鈉注射液2 mL沖管后，緩慢給予注射用美羅培南20 mg，bid。兩組患者均治療2周。

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）觀察兩組患者腦脊液細菌培養情況。（2）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標準[8]——痊愈：癥狀、體征消失，腦脊液檢查和病原學檢查正常；顯效：上述4項指標有1項未完全恢復正常；進步：病情有所好轉，但未達到顯效標準；無效：治療72 h后病情無改善或惡化。痊愈率＝痊愈例數/總例數×100%。（3）觀察兩組痊愈患者治愈時間及其治療費用。該治療費用為治療期間與治療顱內感染有關的費用。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況。（5）觀察兩組患者治療后6個月的后遺癥發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，符合正態分布且方差齊性的采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的采用雙樣本Kolmogorov-Smirnov秩和檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腦脊液細菌培養情況比較

本研究共21例患者腦脊液細菌培養呈陽性，細菌培養陽性率為45.7%。其中，觀察組有5例患者培養出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，3例培養出鮑曼不動桿菌，3例培養出表皮葡萄球菌，2例培養出肺炎鏈球菌；對照組有3例患者培養出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，3例培養出銅綠假單胞菌，2例培養出鮑曼不動桿菌。藥敏試驗均顯示對美羅培南或萬古霉素敏感。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者痊愈率（92.3%）顯著高于對照組（65.0%），差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者痊愈率比較Tab 2 Comparison of recovery rate between 2 groups

2.3 兩組患者治愈時間和治療費用比較

觀察組痊愈患者治愈時間和治療費用均顯著短/低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治愈時間和治療費用比較（±s）Tab 3 Comparison of healing time and treatment cost between 2 groups（±s）

表3 兩組患者治愈時間和治療費用比較（±s）Tab 3 Comparison of healing time and treatment cost between 2 groups（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

治療費用，萬元1.7±0.8＊2.9±1.1組別觀察組對照組n 24 13治愈時間，d 9.7±5.2＊24.3±12.4

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組有2例患者出現下肢感覺異常、放射性疼痛等神經根刺激癥狀，減緩藥物推注速度，予以甲鈷胺等神經營養處理后好轉。對照組有4例患者出現輕度腹瀉，藥物減量、應用止瀉藥后好轉；2例患者出現霉菌性口腔炎，局部應用氟康唑后好轉；1例患者出現皮疹，未予處理自行好轉；1例患者出現轉氨酶輕度升高，藥物減量，給予保肝處理后好轉。觀察組患者總不良反應發生率（7.7%，2/26）顯著低于對照組（40.0%，8/20），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者后遺癥發生情況比較

治療后6個月的隨訪顯示，觀察組有1例患者出現癲癇；對照組有2例患者出現癡呆，1例癲癇和1例顱神經麻痹。觀察組患者后遺癥發生率（3.8%，1/26）顯著低于對照組（20.0%，4/20），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

神經外科開顱術由于手術時間和術野暴露時間均較長，手術過程破壞了患者的血腦屏障，術后患者免疫功能及營養狀況較差，患者頭皮、皮膚、副鼻竇細菌植入和醫源性因素等原因，術后3～7 d極易并發顱內感染[9]。周忠清等[10]的研究回顧性分析了991例開顱術患者的臨床資料，結果顯示顱內感染率為3.7%，腦脊液培養陽性率僅為5.4%；幕上開顱術后的顱內感染率為2.9%，幕下開顱術后顱內感染率為13.5%；非顯微手術的顱內感染率為2.0%，顯微手術的顱內感染率為5.1%；擇期開顱術的顱內感染率為4.0%，急診開顱術顱內感染率為2.7%。顱內感染由于腦脊液細菌含量較低、標本采集及送檢不規范、早期預防使用抗菌藥物等因素，細菌培養陽性率較低，故臨床多依賴于經驗性給予抗菌藥物治療顱內感染[11]。本研究結果顯示，顱內感染患者腦脊液細菌培養陽性率約為45.7%，與既往研究存在一定的差異，這可能與病例的選擇、樣本量、腦脊液采樣時機和反復多次培養等因素相關。

顱內炎性腦脊液的清除是治療顱內感染的關鍵環節[12]。如何有效治療顱內感染，除了要考慮抗菌藥物的抗菌譜和感染病原菌對藥物的敏感度之外，更重要的是抗菌藥物能否良好地通過血腦屏障。萬古霉素對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有較高的敏感性，已被廣泛應用于顱內感染的治療[13]。美羅培南作為一種半合成碳青霉烯類抗菌藥物，抗菌譜較廣，覆蓋臨床上常見的需氧菌和厭氧菌，對于革蘭氏陰性菌敏感率均在95%以上，且與其他β-內酰胺類抗菌藥物不易發生交叉耐藥，其治療顱內感染的有效性和安全性亦有相關研究證實[14]。腦脊液是一種營養豐富的培養基，一旦出現顱內感染，炎癥可通過級聯反應迅速擴散至中樞神經系統。同時，腦組織存在溝回、顱腦底池等解剖結構導致細菌積存于表面，并出現較多死腔，若腦組織感染病灶血藥濃度較低，則無法控制顱內感染病情的進展及炎癥的擴散[6]。

本研究通過比較靜脈給藥和鞘內注射兩種方式治療顱內感染，結果顯示采用鞘內注射的患者痊愈率顯著高于對照組，治愈時間、控制感染的治療費用顯著短/低于對照組。這主要由于靜脈給藥不易透過血腦屏障，無法在腦脊液中形成有效的殺菌濃度；而反復腰椎穿刺或腰大池置管引流可釋放炎性腦脊液、紅細胞及白細胞崩解產物、蛛網膜下腔積血等，可預防腦血管痙攣，降低顱內壓，減輕腦組織水腫及蛛網膜下腔粘連，刺激新的腦脊液分泌，通過腦脊液自身置換發揮稀釋和沖洗炎性病灶的作用[15]；同時，萬古霉素聯合美羅培南鞘內注射不通過血腦屏障，可經蛛網膜下腔直達感染病灶，可迅速達到有效殺菌濃度，進而有效治療顱內感染[16-17]。本研究結果發現，萬古霉素聯合美羅培南采用鞘內注射的患者的后遺癥發生率明顯低于對照組。但是，究竟是給藥途徑影響后遺癥的發生[16]，還是神經外科疾病本身所致的后遺癥，其相關機制尚有待進一步研究。靜脈給藥相比鞘內注射療程較長，藥物劑量較大，易影響患者的肝腎功能，誘發條件性真菌感染，并顯著增加不良反應發生率[8]。本研究結果顯示，觀察組僅有2例患者出現相關

性不良反應，對照組患者總不良反應發生率顯著高于觀察組，提示美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射安全性較高。綜上所述，美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的療效優于靜脈給藥，可顯著縮短治療時間，降低治療費用，且安全性較好。但是，本研究樣本量較小，證據等級仍較低，同時并未對所有患者進行長期跟蹤隨訪，故尚需大樣本、高質量、多中心的隨機對照研究加以證實。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Intrathecal Injection of Meropenem Combined with Vancomycin in the Treatment of Intracranial Infections after Craniotomy

ZHENG Yi，WANG Nan（ICU，Civil Aviation General Hospital，Beijing 100123，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of intrathecal injection of meropenem combined with vancomycin for intracranial infections after craniotomy.METHODS：In retrospective analysis，46 patients with intracranial infections after craniotomy selected from our hospital during May 2014 to Jun.2016 were divided into control group（20 cases）and observation group（26 cases）according to treatment method.Control group was given Vancomycin hydrochloride for injection 1.0 g，ivgtt，bid+ Meropenem for injection 2.0 g，ivgtt，tid.After cerebrospinal fluid release of lumbar cistern drainage，observation group was given Vancomycin hydrochloride for injection 20 mg slowly，and the given Meropenem for injection 20 mg，bid，after washing tube with 0.9%Sodium chloride injection 2 mL.Both groups

treatment for 2 weeks.Cerebrospinal fluid bacterial culture，clinical efficacy，healing time and treatment cost were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR and sequela in 6 months after treatment were recorded.RESULTS：The positive rate of cerebrospinal fluid bacterial culture of 46 patients was 45.7%.The healing rate of observation group（92.3%）was significantly higher than that of control group（65.0%）.Healing time and treatment cost of observation group were significantly shorter or lower than control group；and total incidence of ADR（7.7%）was also significantly lower than control group（40.0%），the incidence of sequelae（3.8%）was significantly lower than control group（20.0%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of intrathecal injection of meropenem combined with vancomycin is superior than intravenous administration for intracranial infections after craniotomy，can significantly shorten the treatment time and reduce treatment cost with good safety.

Meropenem；Vancomycin；Intrathecal injection；Intracranial infections；Cerebrospinal fluid

R619+.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1985-04

2017-01-14

2017-03-27）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：神經系統危重癥。電話：010-85762244。E-mail：zhengyi19750202@aliyun.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.32