混合性嗜鉻細胞瘤-節細胞神經瘤臨床病理特征并文獻復習

高利昆，閻紅琳，袁靜萍

混合性嗜鉻細胞瘤-節細胞神經瘤臨床病理特征并文獻復習

高利昆，閻紅琳，袁靜萍

目的 探討混合性嗜鉻細胞瘤(composite pheochromocytoma, CP)-節細胞神經瘤的臨床病理學特征、免疫表型、鑒別診斷及預后。方法 對3例CP-節細胞神經瘤行免疫組化SP法染色，并復習相關文獻。結果 男性1例，女性2例，年齡37～64歲；其中例3為縱隔原發。鏡下見瘤組織均由兩種成分構成：一種為瘤細胞，核圓形或卵圓形，胞質細顆粒狀，排列成器官樣，核分裂象罕見；一種為束狀排列的神經纖維瘤樣背景下，散在及聚集分布的神經節細胞；結節邊緣尚可見殘留的腎上腺組織。免疫表型：嗜鉻細胞瘤成分中CD56、CgA、Syn、vimentin均陽性，SMA、Melan-A、α-inhibin、NF均陰性，S-100支持細胞陽性，Ki-67增殖指數低；節細胞神經瘤成分中NF、S-100均陽性，Ki-67增殖指數低，其內神經節細胞中CgA、Syn弱陽性或陰性。結論 CP是相對較罕見的腫瘤，而節細胞神經瘤為相對常見的一種混合成分，其在臨床及放射學上無法與嗜鉻細胞瘤區分，目前僅基于腫瘤的組織病理學特征進行診斷，需根據其內混合的不同成分(良性或惡性)來采取相應的臨床治療與隨訪。

混合性嗜鉻細胞瘤-節細胞神經瘤；臨床病理；鑒別診斷

普通嗜鉻細胞瘤是一種來自腎上腺髓質和腎上腺外嗜鉻組織的神經內分泌腫瘤，它由多邊形或梭形細胞排列成腺泡、小梁或器官樣，通常器官樣排列比較典型。混合性嗜鉻細胞瘤(composite pheochromocytoma, CP)又稱為復合性或混合性腎上腺髓質腫瘤或副神經節瘤，是一種比較罕見的腫瘤，由嗜鉻細胞瘤和其他神經源性的腫瘤成分(如神經母細胞瘤、節細胞神經瘤、神經鞘瘤、惡性外周神經鞘瘤及其他類型的神經內分泌癌等)組成[1-2]。CP在復合型腎上腺腫瘤中相對少見，占嗜鉻細胞瘤的3%[1]，其中最常見的混合性成分為節細胞神經瘤。本文現收集3例CP-節細胞神經瘤進行分析，以進一步提高對該病的認識。

1 材料與方法

1.1 材料 收集武漢大學人民醫院病理科2010年1月～2015年12月確診的3例CP-節細胞神經瘤，均為手術切除標本，其中例3為會診病例。男性1例，女性2例，年齡37～64歲。例1，女性，64歲，2014年體檢發現右側腎上腺占位性病變，半年后自感腰部不適，于外院行MRI示右側腎上腺占位，后收入我院。既往史：血脂高，未服用特殊藥物控制，平時無高血壓或血壓波動等病史。血清學檢查示:ACTH 4.65 pg/mL(7.2～63.4 pg/mL)、17-酮皮質類固醇55.00 μmol/24 h(21～49 μmol/24 h)、17-羥皮質類固醇、醛固酮、腎素、血管緊張素Ⅱ均正常。CT檢查結果示右側腎上腺區占位。行腹腔鏡下右腎上腺瘤切除+腎周粘連松解+腹腔鏡檢查，術中顯露右腎上極，游離腎上腺區，見腎上腺區一直徑5 cm腫瘤，邊界尚清，突入到肝臟，沿邊界小心分離，切除腫瘤送病理檢查。例2，男性，39歲，入院3天前患者因突發抽搐在外院就診，經對癥治療后癥狀緩解。后行上腹部CT、MRI示右側腎上腺占位，無其它不適，未繼續治療。我院門診以右腎上腺占位收入院。血清學檢查示促腎上腺皮質激素ACTH、17-酮皮質類固醇、17-羥皮質類固醇、醛固酮、腎素、血管緊張素結果均正常。CT示右側腎上腺區占位(圖1)。行腹腔鏡下右腎上腺瘤切除術，術中見右腎上腺區域一類圓形腫瘤，大小6.0 cm×5.0 cm，呈黃褐色，包膜完整，表面光滑，呈囊實性，觸碰腫瘤可出現血壓波動，術中血壓最高達170/110 mmHg，充分游離腫瘤，以Hem-o-lok分別夾閉腫瘤供血動脈以及腎上腺中央靜脈后完整摘除腫瘤，摘除腫瘤后血壓下降至正常水平，切除腫瘤送檢。例3，女性，37歲，因感腰痛半年余，體檢發現左后縱隔腫物入院，既往12年前行右腎切除術，原病理診斷為透明細胞癌；平時無高血壓或血壓波動等病史，血清學檢查示ACTH、17-酮皮質類固醇、17-羥皮質類固醇、醛固酮、腎素、血管緊張素結果均正常。CT示左后縱隔占位。胸腔鏡輔助下行左后縱隔腫瘤切除，術中見左后縱隔區域一類圓形腫瘤，大小5.5 cm×4.5 cm×3 cm，呈黃褐色，包膜完整，表面光滑，切面呈囊實性。

圖1 CT示右腎上腺區占位

1.2 方法 標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用SP法染色，具體操作步驟按試劑盒說明書進行，并設陰、陽性對照。一抗包括CD56、CgA、Syn、vimentin、S-100、SMA、Melan-A、a-inhibin、NF、Ki-67，均購自DAKO公司。

1.3 結果判定 免疫組化染色結果根據陽性細胞所占百分率計算：無陽性細胞或陽性細胞<25%為陰性，陽性細胞數≥25%為陽性。在腫瘤細胞增殖活躍區隨機選取5個高倍視野，計數1 000個腫瘤細胞的陽性細胞數，計算Ki-67增殖指數。

2 結果

2.1 眼觀 例1，腫瘤組織1塊，大小5.5 cm×5 cm×3.5 cm，包膜尚完整，切面淡黃間褐色，部分區域表面見直徑2.5 cm的破損區。例2，灰黃腫物一個，大小6 cm×5 cm×1.5 cm，切開可見囊腔形成，囊內含血性液體，囊內壁尚光滑，壁厚0.4～0.9 cm，切面灰紅色，部分組織切面質軟有光澤，部分區域呈金黃色(圖2)。例3，灰紅色結節狀包塊，大小5.5 cm×4.5 cm×3 cm，可見包膜，切面囊性。

2.2 鏡檢 3例瘤組織均由兩種成分構成：一種為瘤細胞排列成不規則巢團狀、腺泡狀、小梁狀伴相互吻合的細胞條索，呈器官樣排列，核圓形或卵圓形，大小基本一致，偶見怪異核及巨核，可伴明顯的核仁，胞質細顆粒狀、嗜堿性或者雙嗜性，核分裂象罕見；一種為束狀及編織狀排列的神經纖維瘤樣背景下，散在及聚集分布怪異、多核性神經節細胞，神經節細胞核仁明顯，富含嗜雙色性胞質；部分區域可見大小不等的片狀神經叢樣結構，內見分化較成熟的神經節細胞(圖3)；結節邊緣尚可見殘留的球狀帶及束狀帶腎上腺組織，被膜未見明顯浸潤，其中例2和例3兩種成分分界較清晰(圖4)，例1兩種成分混雜分布(圖5)。

2.3 免疫表型 3例腫瘤均見其中嗜鉻細胞瘤成分：CD56、CgA(圖6)、Syn、vimentin均陽性，SMA、Melan-A、α-inhibin、NF均陰性，S-100支持細胞陽性(圖7)，Ki-67增殖指數低；而其中節細胞神經瘤成分NF、S-100均陽性，Ki-67增殖指數低，其內神經節細胞Syn和CgA呈弱陽性或陰性。

2.4 病理診斷 CP-節細胞神經瘤。

3 討論

3.1 臨床特點 嗜鉻細胞瘤是由來源于神經嵴的嗜鉻細胞組成的腫瘤，屬交感副神經節瘤[3]。而CP是一種罕見的病理類型，其發病率較低，且在男性和女性的發生率無明顯差異，大多數患者年齡40～60歲[4]。發生于兒童的CP十分罕見，僅有4例報道，患者年齡最小9歲，為囊性CP-節細胞神經母細胞瘤[5]。絕大多數CP發生在腎上腺[6]，少部分發生在腎上腺外，包括胰腺1例[7]、腹膜后4例[4,8]、膀胱6例[9]、馬尾1例[10]。本組3例患者發病年齡與文獻報道相符，其中2例均發生于最為常見部位腎上腺，且均位于右側；例3發病部位為縱隔，經查閱文獻，此腎上腺外部位屬于首次報道。臨床多數情況下CP是功能性的，常伴頭痛、心悸和大汗。持續或陣發性高血壓是腫瘤的主要特征，約62%以上的患者可出現該癥狀[4]，這與相應的代謝產物血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP))和兒茶酚胺的水平增加有關[1]。本組3例患者均無高血壓病史，其中例1患者為體檢時發現病灶，術前與術中均未見血壓波動，但其術前血清學檢查提示ACTH下降、17-酮皮質類固醇升高，其他相關激素均正常。例2患者入院前出現突發抽搐，但其入院時血壓正常，此例術中觸碰腫瘤時可出現血壓波動，術中血壓最高達170/110 mmHg，但其術前血清學檢查示各項類固醇激素水平均正常。針對此現象有文獻指出復合性嗜鉻細胞瘤中兩種成分的比例組成與其臨床癥狀可能存在一定的相關性，腫瘤中節細胞神經瘤成分可能出現自主調節作用，且推測節細胞神經瘤的成分越多，發揮的調節作用越大[11]。通過組織學觀察及免疫組化分析，本組例1和例3中節細胞神經瘤成分均比例2多，與文獻推測結果較一致。由此可見，不同比例的節細胞神經瘤可引起CP的多種臨床表現，但具體作用機制仍不清楚，還需要進一步積累病例進行相關分析。

②③A③B④⑤⑥A⑥B⑦A⑦B

圖2 灰黃色腫物，切開可見囊腔形成，囊內含血性液體，囊內壁尚光滑，壁厚0.4～0.9 cm，切面灰紅色，部分組織切面質軟有光澤，部分區域呈金黃色 圖3 A.特征性巢狀結構的嗜鉻細胞瘤區域；B.含有施萬細胞及神經節細胞的節細胞神經瘤區域 圖4 特征性巢狀結構的嗜鉻細胞瘤區域與含有施萬細胞及神經節細胞的節細胞神經瘤區域，兩者分界較清 圖5 特征性巢狀結構的嗜鉻細胞瘤區域與節細胞神經瘤區域兩者混雜分布 圖6 CgA的表達，SP法：A.在嗜鉻細胞瘤中呈陽性；B.在節細胞神經瘤中神經節細胞陽性減弱 圖7 S-100的表達，SP法：A.嗜鉻細胞瘤中支持細胞陽性；B.節細胞神經瘤中神經纖維陽性

3.2 組織學特征與免疫表型 CP中最常見的復合性成分是節細胞神經瘤。節細胞神經瘤和神經母細胞瘤、節細胞神經母細胞瘤是一組來自于神經母細胞的腫瘤，和嗜鉻細胞瘤均來自于交感神經胚細胞。節細胞神經瘤是上述幾種成神經細胞腫瘤中最常見的良性腫瘤，由神經節細胞和成熟的基質組成。目前文獻報道近50例中約70%的復合性成分為節細胞神經瘤，且絕大部分患者為成人[6]。本組3例成人均屬于此類相對最常見的類型，而節細胞神經母細胞瘤是由成熟的神經節細胞和未成熟的神經母細胞組成；表現惡性潛能并且最常發生于嬰幼兒，較少發生于10歲以上患者[5]。CP-節細胞神經母細胞瘤是一種極為罕見的腫瘤，易發生轉移及復發[12-13]。另外，惡性神經鞘膜瘤是周圍神經系統腫瘤中相對較少見的惡性腫瘤，在CP中出現此成分極為罕見，迄今為止僅有5例報道[14]，腫瘤預后一般較差，存在局部復發及遠處轉移風險。

CP的免疫表型與腫瘤的組成成分密切相關，除表達經典的嗜鉻細胞瘤標志物外，依據其復合性成分的不同，免疫表型也不盡相同。本組3例經免疫組化證實嗜鉻細胞瘤區域CgA和Syn呈強陽性，而部分神經節細胞呈弱陽性或陰性，NF在神經節及施萬細胞中呈強陽性，而嗜鉻細胞呈陰性，S-100蛋白染色免疫陽性證實施萬細胞和支持細胞，免疫組化結果均支持此3例CP-節細胞神經瘤的診斷。近年，行Ki-67免疫組化估算增殖活性已成為評估內分泌腫瘤的重要工具。Kimura等[15]基于以下因素：組織學形態、細胞密度、凝固性壞死、血管/包膜侵犯、Ki-67增殖指數和產生兒茶酚胺的類型設立分級系統對嗜鉻細胞瘤進行評估。按上述指標的得分將腫瘤依次分級成高、中、低分化，并顯示此分級系統與腫瘤轉移潛能及患者生存率之間存在相關性，且具有統計學意義。根據內分泌腫瘤的常見組織學特征，筆者認為在此類腫瘤中出現大量凝固性壞死、血管/包膜侵犯、Ki-67增殖指數高等指標時，此類患者可能需要更為充分及有效的術后隨訪以排除是否為惡性，也有助于對此類腫瘤預后資料的進一步積累。

3.3 發病機制及分子遺傳學特征 目前已知幾個基因在嗜鉻細胞瘤的發病機制中發揮重要作用，包括RET原癌基因，von Hippel-Lindau疾病相關腫瘤抑制因子(VHL)、神經纖維瘤病1型腫瘤抑制因子(NF1)、編碼琥珀酸脫氫酶(SDH)亞基聚合體的編碼基因、TMEM127和MYC相關因子X(MAX)[16]。1/4的嗜鉻細胞瘤病例與遺傳因素相關，目前報道認為嗜鉻細胞瘤與NF1及VHL綜合征存在相關性。Neumann等[17]建議對患者行RET、VHL、SDHD和SDHB基因突變的常規分析，以確定嗜鉻細胞瘤是否為散發性，并推薦此分析應被視為臨床標準處理。然而，這些基因的改變是否也與CP相關仍不清楚，需積累大樣本資料進行病理學分析。Kikuchi等[18]報道從嗜鉻細胞瘤到混合性腫瘤的組織學轉變可能發生一個長期的臨床過程。他們推測與年齡相關的微環境變化可能會影響腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞分化為神經細胞。因此，推測由慢性腎功能衰竭引起的微環境變化可能影響CP的發生。然而，組織病理學轉變的精確機制尚不清楚。有文獻將此類腫瘤的組織發生歸因于嗜鉻細胞和神經細胞的胚胎起源，即與腎上腺髓質及腎上腺外副神經節系統的同源性相關[19]。因兩者均來自于神經嵴細胞，屬神經外胚層。在胚胎發育過程中，一部分交感神經胚細胞形成腎上腺髓質和髓質外嗜鉻細胞，其細胞分化成嗜鉻母細胞及嗜鉻細胞；另一部分交感神經胚細胞形成交感神經干及交感神經節，其細胞分化成交感神經母細胞，進一步成熟為交感神經節細胞。故腎上腺髓質可出現嗜鉻細胞瘤、惡性嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤、節細胞神經母細胞瘤、節細胞神經瘤、CP等。本組3例經臨床檢查均未伴隨神經纖維瘤病或VHL綜合征等疾病，且無家族性遺傳病史，故推測本組病例為散發性，其發病機制可能與胚胎發育過程中的交感神經胚細胞的異常分化有關。

3.4 鑒別診斷 CP-節細胞神經瘤的診斷目前僅基于腫瘤的組織病理學特征，其在臨床及影像學無法與嗜鉻細胞瘤鑒別，必須依靠病理學檢查。(1)需與經典的嗜鉻細胞瘤鑒別，混合性腫瘤會出現另一種腫瘤類型的組織結構及細胞，間質特征可提供一個混合性病變的線索。(2)與腎上腺皮質來源病變鑒別：如腎上腺皮質腺瘤或結節性增生，皮質細胞與髓質細胞在HE形態上存在明顯差異，免疫組化后者CgA呈陰性，而Melan-A、α-inhibin呈陽性。(3)需與伴神經母細胞瘤或惡性外周神經鞘膜瘤的惡性成分的CP鑒別：神經母細胞成分較小，圓形，核分裂象活躍，而惡性周圍神經鞘瘤細胞多呈梭形，異型性大，核分裂象多，有明顯惡性特征，并且存在以上兩種惡性成分的混合性腫瘤預后相對差，且需要密切觀察隨訪，因此非常有必要鑒別兩者。

3.5 治療與預后 目前針對此類腫瘤的治療多采用手術完整切除，因發病部位特殊，目前所有患者均為術后病理檢查確診。由于此類腫瘤罕見，目前仍缺乏大宗病例預后分析報道，所以對其預后信息的了解較少。現有的少量文獻報道大部分CP-節細胞神經瘤均為惰性生物學行為，但CP與惡性成分相混合的腫瘤中均有轉移病例的報道：如節細胞神經母細胞瘤、惡性外周神經鞘膜瘤等，后者還有晚期復發病例。另外，有報道針對CP-節細胞神經母細胞瘤/神經母細胞瘤的2例兒童患者在腫瘤發生轉移后分別行放、化療，但2例患者均已死亡[5]。截止目前，本文3例患者情況均良好。

綜上所述，CP-節細胞神經瘤是相對比較罕見的腫瘤，臨床特征及影像學檢查均與普通型嗜鉻細胞瘤難以區分，因病例數少，仍需進一步積累資料對其生物學行為及分子遺傳學特點展開進一步分析，并需根據其內混合的不同成分(良性或惡性)來采取相應的臨床治療與隨訪管理。

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Composite pheochromocytoma-ganglioneuroma: a clinicopathologic and literature review

GAO Li-kun, YAN Hong-lin, YUAN Jing-ping

(DepartmentofPathology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Purpose To explore the clinicopathological features, immunophenotype, differential diagnosis and prognosis of the composite pheochromocytoma (CP) -ganglioneuroma. Methods 3 cases of CP-ganglioneuroma were stained by immunohistochemical SP method, and the related literatures were reviewed. Results 3 cases of CP-ganglioneuroma were one male and 2 females, the age were 37-64. Case 3 were of primary mediastinal. Microscopically, the tumor tissues were composed of two components: one type of tumor cells were arranged in nests with a predominant Zellballen pattern, round or oval nuclei, fine granular cytoplasm and rare mitotic, another part of the neoplasm showed scattered and aggregated distributed ganglion cells in the background of neurofibromatosis which aligned bundles and interwoven, the edge of the tumor was still residual adrenal tissue. Immunohistochemically, components of pheochromocytoma were positive for CD56, CgA, Syn, vimentin and negative for SMA, Melan-A,α-inhibin NF with low Ki-67 proliferation index. S-100 was positive in supporting cells, ganglioneuroma components were positive for NF, S-100 with low Ki-67 proliferation index. CgA and Syn were weakly positive or negative in the ganglion cells. Conclusion CP is a relatively rare tumor, which can not be distinguished from pheochromocytoma in clinical and radiological diagnosis. The corresponding clinical treatment and follow-up management should be taken according to the different ingredients (benign or malignant).

composite pheochromocytoma-ganglioneuroma； clinical pathology； differential diagnosis

時間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.006.html

國家自然科學基金(31600866)

武漢大學人民醫院病理科，武漢 430060

高利昆，女，主治醫師。E-mail: glk1983@sina.com 袁靜萍，女，主任醫師，通訊作者。E-mail: yuanjingping2003@aliyun.com

R 736.6

A

1001-7399(2017)03-0258-05

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.006

接受日期：2017-01-13