泌尿系統外周原始神經外胚層瘤4例臨床病理分析

徐玫芳，楊映紅，康德勇，吳 龍，楊煥星，鄭宇輝，黃建平

泌尿系統外周原始神經外胚層瘤4例臨床病理分析

徐玫芳，楊映紅，康德勇，吳 龍，楊煥星，鄭宇輝，黃建平

目的 探討泌尿系統外周原始神經外胚層瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET)的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷及預后。方法 對4例泌尿系統pPNET行HE、免疫組化EnVision兩步法染色及FISH檢測，并復習相關文獻。結果 4例pPNET中3例為女性，1例為男性；1例原發于膀胱，術后隨訪15個月未見復發；3例原發于腎臟，分別于術后3、8、13個月死亡。鏡檢：腫瘤細胞為形態單一的小圓細胞，可見假菊形團或Homer-Wright菊形團，核分裂象易見。免疫表型：腫瘤細胞均表達CD99、FLI-1及vimentin，部分表達Syn、NSE，Ki-67增殖指數30%～50%。FISH檢測示EWSR1基因斷裂。結論 泌尿系統pPNET是一種少見的高度惡性軟組織腫瘤，除特征性的病理形態學改變，需結合免疫表型及細胞遺傳學檢測以提高診斷及鑒別診斷的準確性。

泌尿系統腫瘤；原始神經外胚層瘤；免疫組織化學

原始神經外胚層瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)起源于神經嵴胚胎殘留組織，是一種主要由原始神經上皮組成，具有多向分化潛能的小圓細胞惡性腫瘤，分為中樞型原始神經外胚層瘤(central primitive neuroectodermal tumor, cPNET)和外周型原始神經外胚層瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET)[1]。cPNET多發于顱內，好發于小腦的髓母細胞瘤；pPNET可發生于身體任何部位，以年輕人四肢、胸壁和椎體旁軟組織最常見，少數發生于實質臟器內。原發于泌尿系統的pPNET臨床較少見，且極具侵襲性，國內外文獻報道較少[2]。本文現收集4例泌尿系統原發性pPNET，并復習相關文獻，探討其臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷及預后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集福建醫科大學附屬協和醫院病理科2011年3月～2015年6月收治的4例泌尿系統原發性pPNET(1例原發于膀胱、3例原發于腎臟)，所有患者均行根治性手術切除。

1.2 方法 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，3 μm厚切片，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色以及FISH檢測。免疫組化試劑盒和抗體均購自福州邁新公司。EWSR1基因斷裂重組檢測試劑盒購自北京金菩嘉公司。FISH結果判讀標準：正常為2個黃色信號，當鏡下見1紅、1綠、1黃信號，且比率>10%，則判讀為EWSR1基因斷裂。

2 結果

2.1 臨床特點 例1女性，76歲，間歇性無痛性肉眼血尿1個月。盆腔MRI平掃+增強示膀胱左側占位，考慮MT并累及左輸尿管下段、子宮頸。行左腎+左輸尿管+根治性全膀胱+全子宮切除，術后15個月未見復發。例2女性，31歲，右上腹痛2周。CT平掃+增強示右腹后巨大腫物累及右腎。心彩超示右房、下腔靜脈內可見瘤栓。行右腎根治性切除+右房、下腔靜脈取栓，于術后3個月死亡。例3女性，47歲，無痛性肉眼血尿2周。CT平掃+增強示右腎癌(大小9.7 cm×6.4 cm)，伴右腎下盞局部侵犯。行右腎根治性切除，于術后8個月肺轉移死亡。例4男性，57歲，左腰部疼痛20余天。CT平掃+增強示左腎占位性病變。行左腎根治性切除，發現腎靜脈瘤栓，于術后13個月死亡。

2.2 眼觀 例1，膀胱左后壁隆起結節，大小8.0 cm×5.5 cm×5.5 cm，侵犯膀胱壁，累及子宮頸。例2，右腹膜后巨大結節，大小17.0 cm×13.3 cm×6.5 cm，侵犯右腎大部分實質、腎盂，僅殘留小塊腎組織；右房、下腔靜脈瘤栓灰褐色碎組織一堆，大小7.5 cm×6.0 cm×2.0 cm。例3，右腎中下極腫物，大小8.5 cm×6.3 cm×6.0 cm，侵犯腎實質，累及腎盂。例4，左腎中上極腫物，大小9.0 cm×7.4 cm×6.0 cm，侵犯腎實質。腫瘤呈結節狀或分葉狀，無包膜或有部分包膜，切面灰黃、灰褐色，伴壞死、囊性變，質軟。

2.3 鏡檢 腫瘤細胞為形態單一的小圓細胞，胞質少、淡染，胞膜不清，核圓形，染色質粉塵狀，核仁不明顯或單個小核仁(圖1)，核分裂象易見。腫瘤細胞呈片狀、巢狀或分葉狀排列，間質富含薄壁血管，部分瘤細胞圍繞血管軸心呈假菊形團或圍繞纖維軸心呈Homer-Wright菊形團(圖2)。4例腫瘤均呈浸潤性生長伴壞死，腎臟腫瘤侵犯腎實質、腎盂黏膜，周圍殘存少量腎小球、腎小管，間質見脈管瘤栓；膀胱腫瘤侵犯膀胱壁，累及子宮頸。

2.4 免疫表型 4例腫瘤細胞CD99(圖3)、FLI-1(圖4)及vimentin均陽性，Syn、NSE部分陽性，CD57小灶陽性，Ki-67增殖指數30%～50%，CgA、S-100、CD45、desmin、MyoD1、Myogenin、WT-1均陰性；2例腎臟腫瘤細胞CK部分陽性，膀胱腫瘤和1例腎臟腫瘤細胞CK陰性。

2.5 基因檢測 4例FISH檢測結果：腫瘤細胞顯示1紅、1綠、1黃的熒光信號，且比率均>10%，提示EWSR1基因斷裂(圖5)。

3 討論

pPNET屬于骨外尤因肉瘤( Ewing’s sarcoma, EWS)/pPNET家族，與EWS分別代表該瘤譜的兩端，兩者在組織形態、免疫表型及細胞遺傳學上具有相似性[3-4]。EWS/pPNET可發生于身體任何部位，以年輕人四肢深部軟組織、胸壁和椎體旁軟組織最常見，少數發生于實質臟器內；患者男性略多。腫瘤細胞表達CD99、FLI-1及vimentin，不同程度表達NSE、Syn、CD57、S-100及CK。細胞遺傳學改變顯示約90%的pPNET腫瘤存在t(11; 22)(q24; q12)異位，結果產生融合基因EWS-FLI-1。在EWS/pPNET家族中，EWS適用于在光鏡形態、免疫組化或電鏡檢測上缺乏神經外胚層分化的腫瘤；而pPNET則適用于顯示神經外胚層分化的腫瘤[5]。無論是否具有神經外胚層分化，患者的臨床轉歸差異無顯著性[3]。

原發于泌尿系統的pPNET臨床較少見，腎臟pPNET自1975年首次報道[6]以來，至今報道約150例[7]，而膀胱pPNET更為罕見，自Banerjee等[8]于1997年首次報道，至今僅報道15例[9]。

3.1 臨床特點 腎臟pPNET好發于兒童和青少年，中位年齡28歲，男性略多[10]。膀胱pPNET年齡15～81歲，中位年齡59歲，男性多于女性[9]。本組4例，3例腎臟pPNET患者平均45歲，膀胱pPNET患者76歲，前者較后者年齡小，與文獻報道相符。pPNET臨床癥狀因病變部位、腫瘤大小、有無侵犯周圍器官和是否發生轉移而不同。腎臟pPNET患者以腹部或季肋部疼痛為主，當腫瘤侵犯集合管時，表現為肉眼血尿；膀胱pPNET患者以排尿困難和肉眼血尿最為常見。本組2例因無痛性肉眼血尿就診，2例因腰腹部疼痛就診。影像學表現常缺乏特異性，CT可見腫瘤呈密度不均的腫塊，與其出血、壞死有關，故在影像學上，pPNET不易與其他惡性腫瘤鑒別，但可以明確腫瘤大小及病變范圍，幫助確定手術方案。

3.2 組織學特征 pPNET腫瘤呈分葉狀，無包膜或有假包膜，常呈浸潤性生長，切面灰黃或灰褐色，常伴出血、壞死及囊性變，質軟、易碎。組織學形態：腫瘤細胞為形態單一的小圓細胞，呈分葉狀或不規則片、巢狀，經典形態可見假菊形團或特征性的Homer-Wright菊形團。瘤細胞胞質少、淡染或嗜酸，胞膜不清，核圓形或卵圓形，染色質細膩，核仁不明顯或可見1～2個小核仁，核分裂象多少不等。

3.3 免疫表型 約90%的pPNET表達MIC2基因產物CD99，可作為pPNET的標志物，但非為pPNET專屬標志物，有些小圓細胞腫瘤，如淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、間葉性軟骨肉瘤也表達CD99。大多數病例表達FLI-1蛋白。不同程度表達NSE、Syn、CD57、CgA、S-100等神經標志物。少數表達廣譜CK，呈灶狀和點狀，偶爾可呈彌漫強陽性。本組4例均表達CD99、FLI-1及vimentin，不同程度表達Syn、NSE及CD57，2例部分表達CK。

圖1 形態單一的小圓細胞,胞質少、淡染,胞膜不清,核圓形或卵圓形,染色質粉塵狀,核仁不明顯或單個小核仁 圖2 腫瘤細胞圍繞血管軸心形成假菊形團或圍繞纖維軸心形成Homer-Wright菊形團 圖3 腫瘤細胞中CD99呈胞膜陽性,EnVision兩步法 圖4 腫瘤細胞中FLI-1呈胞核陽性,EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞顯示1紅、1綠、1黃的熒光信號，且比率>10%，提示EWSR1基因斷裂

3.4 細胞遺傳學 EWS/pPNET家族的定義性特征是存在非隨機性染色體易位，導致22q12位點的EWS基因與轉錄因子ETS家族中數個成員之一的融合[3]。其中以t(11; 22)(q24; q12)異位最多見(約占90%)，導致EWS基因與11q24位點的FLI-1基因融合，產生融合基因EWS-FLI-1。因此，FISH或RT-PCR檢測細胞遺傳學改變逐漸成為診斷EWS/pPNET的金標準。本組4例pPNET經FISH均檢測出EWS基因斷裂，增加了pPNET確診的可靠性。

3.5 鑒別診斷 (1)腎母細胞瘤：鏡下由胚芽組織、上皮成分或間葉成分組成，當以胚芽組織為主要成分時，與pPNET相似，但腎母細胞瘤一般發病年齡﹤10歲，且瘤細胞表達WT-1，不表達CD99、FLI-1、Syn、NSE等免疫組化標志物。(2)神經母細胞瘤：主要由小圓細胞組成且有些腫瘤存在Homer-Wright菊形團，與pPNET相似，但患者平均年齡較小、尿兒茶酚胺代謝物水平常升高，常見神經氈和神經節細胞分化，且不表達CD99，存在穩定的細胞遺傳學異常(1號染色體短臂缺失)而缺乏t(11；22)染色體易位。(3)淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤：由彌漫小圓細胞組成時，與pPNET相似，但未形成假菊形團或Homer-Wright菊形團，瘤細胞常浸潤脂肪呈單行排列，雖表達CD99，但也表達TdT、CD34以及T或B淋巴細胞標志物。(4)胚胎性橫紋肌肉瘤：主要由胞質少、核深染的小圓細胞組成，常可見數目不等、胞質嗜酸的特征性橫紋肌母細胞，間質常呈疏松黏液樣，肌源性標志物(desmin、Myogenin和MyoD1)陽性，有助于鑒別。(5)小細胞癌：由胞質少、核深染的小圓細胞或短梭形細胞組成，呈片、巢狀分布，可形成假菊形團，但該腫瘤發病年齡較大、肺部多見，且瘤細胞表達CK，多數表達TTF-1，不表達CD99、FLI-1及vimentin，可資鑒別。

3.6 治療與預后 泌尿系統pPNET是具有高度侵襲性的惡性腫瘤，易發生局部淋巴結及遠處臟器(肺、肝、骨)轉移，預后差。文獻報道腎臟pPNET的5年生存率為42%～50%，有轉移患者的預后明顯差于無轉移的患者[11]。膀胱pPNET，在目前文獻報道的15例中，1例報道時已死亡，10例生存時間為15天～36個月，3例失訪，1例健在[9]。治療主要采用手術切除為主并聯合放療、化療。本組例2腎臟pPNET，發現右房及下腔靜脈瘤栓，未行放、化療，術后3個月死亡；例3，腫瘤侵犯腎實質、腎盂伴脈管瘤栓，術后8個月肺轉移死亡；例4，腫瘤侵犯腎實質伴腎靜脈瘤栓，于術后13個月死亡；例1膀胱pPNET，盡管腫瘤侵犯膀胱壁及子宮頸，但無遠處轉移，術后隨訪15個月未見復發。

[1] 李世蘭，李 海，王 震，等. 腎臟外周原始神經外胚層腫瘤三例臨床病理分析[J]. 中華病理學雜志, 2015,44(11):788-789.

[2] Asiri M, AI-Sayyad A. Renal primitive neuroectodermal tumour in childhood: case report and review of literature[J]. Can Urol Assoc J, 2010,4(6):158-160.

[3] Weiss S W, Goldblum J R. Enzinger & Weiss軟組織腫瘤[M]. 5版. 薛衛成，方志偉，譯. 北京:北京大學醫學出版社, 2011:963-979.

[4] Sharifi D D, Fakharian T, Yahyavi V,etal. Primitive neuroectodermal tumor with kidney involvement: a case report[J]. Iran J Radiol, 2014,11(2):e4661.

[5] 王 堅，朱雄增. 軟組織腫瘤病理學[M]. 北京:人民衛生出版社, 2008:455-461.

[6] Seemayer T A, Thelmo W L, Bolande R P,etal. Peripheral neuroectodermal tumors[J]. Perspect Pediatr Path, 1975,2:151-172.

[7] Zhong J, Chen N, Chen X,etal. Peripheral primitive neuroectodermal tumor of the kidney in a 51-year-old female following breast cancer: a case report and review of the literature[J]. Oncol Lett, 2015,9(1):108-112.

[8] Banerjee S S, Eyden B P, Mcvey R J,etal. Primary peripheral primitive neuroectodermal tumour of urinary bladder[J]. Histopathology, 1997,30(5):486-490.

[9] 丁 彬，徐 靜，陳欣怡，等. 膀胱原發性原始神經外胚層瘤一例報告并文獻復習[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2015,22(6):479-482.

[10] Risi E, Iacovelli R, Altavilla A,etal. Clinical and pathological features of primary neuroectodermal tumor/Ewing sarcoma of the kidney[J]. Urology, 2013,82(2):382-386.

[11] 白 聰，李 巖. 原發性腎臟原始神經外胚層腫瘤2例[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2012,28(2):237-238.

時間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.023.html

福建醫科大學附屬協和醫院病理科，福州 350001

徐玫芳，女，碩士，主治醫師。E-mail: XMF8812@163.com 楊映紅，女，碩士生導師，副教授，主任醫師，通訊作者。 E-mail： yyh1555@163.com

R 737.1

B

1001-7399(2017)03-0325-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.023

接受日期：2017-01-18