普瑞巴林治療重度非皰疹性皮膚觸誘發痛2例的病例分析

陳江瑛++鄧婉青+++張素平++閆振文

[摘要]皮膚觸誘發痛是指非傷害性刺激引起正常皮膚的疼痛感覺。本文對2例重度非皰疹性皮膚觸誘發痛患者，予口服普瑞巴林75～150 mg，2次/日，連用2周后，緩慢停藥。采用視覺模擬評分法（VAS）、睡眠干擾評分（SIS）測定治療前后患者疼痛嚴重程度、睡眠質量以及治療后藥物不良反應。結果發現普瑞巴林治療后，患者疼痛程度以及睡眠質量評分均有明顯改善，無藥物不良反應。普瑞巴林可以改善重度非皰疹性皮膚觸誘發痛的癥狀，改善患者的疼痛程度和睡眠質量。

[關鍵詞]普瑞巴林；皮膚觸誘發痛；視覺模擬評分；睡眠干擾評分

[中圖分類號] R741 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）04（a）-0125-04

Case analysis of treatment of two patients with severe cutaneous allodynia with pregabalin

CHEN Jiang-ying1 DENG Wan-qing1 ZHANG Su-ping1 YAN Zhen-wen

1.Department of Neurology，Guangzhou Red Cross Hospital the Forth Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University in Guangdong Province，Guangzhou 510220，China；2.Department of Neurology，Sun Yat-sen Memorial Hospital in Guangdong Province，Guangzhou 510220，China

[Abstract]Cutaneous allodynia refers to pain sensation responding to innocuous stimuli delivered to skin. Two patients diagnosed severe cutaneous allodynia were given pregabalin 75-150 mg every time，twice a day for three weeks.Record the headache degree and sleep quality and the adverse drug reaction with visual analogue score（VAS）and sleep interference score（SIS）before and after treatment.After treatment with pregabalin，the severity of headache and sleep quality were significantly improved，no side effect was observed.Pregabalin may improve the severity of headache and the quality of sleep of patients with severe cutaneous allodynia.

[Key words]Pregabalin；Cutaneous allodynia；Visual analogue score；Sleep interference score

皮膚觸誘發痛（cutaneous allodynia，CA）是指非傷害性刺激引起正常皮膚的疼痛感覺。常出現在頭痛過程中或頭痛后.在頭痛高峰期出現居多，女性的CA發生率明顯高于男性[1-2]。患者常疼痛劇烈，時程長，嚴重影響其生活質量。本研究應用普瑞巴林治療2例重度非皰疹性皮膚觸誘發痛的患者，具有良好效果且安全性較好，現報道如下。

1病例一

患者，女，50歲，湖南人。因“反復頭痛20年，加重5年”于2015年7月3日入我院。患者在20年前無明顯誘因出現右側頭痛，呈中到重度，伴有惡心嘔吐、畏光和畏聲等，一般休息或睡眠后頭痛可緩解。頭痛在月經前后易出現，在當地醫院被診斷為血管性頭痛，給予止痛藥物后一般可緩解。近10年來，患者頭痛發作次數明顯增多，5～6次/月，以全頭痛為主，多為輕中度疼痛，頭痛嚴重時伴有惡心嘔吐，在當地多家醫院做頭部CT或MRI檢查均未見異常，診斷為神經性頭痛以及血管性頭痛等，給予西比靈、氯硝安定、芬必得等多種藥物治療后效果不顯著，同時近5年來患者出現頭皮嚴重疼痛，白天疼痛較輕，夜間最為明顯，頭部碰到枕頭后感覺頭痛難以忍受，不停翻身，以至不能夠仰臥和側臥位休息，5年來只能背靠被子睡覺。患者起病以來，胃納可，承認有一定心理壓力。大小便無異常。既往史以及家族史無異常。

專科查體：神清，對答切題，顱神經（-）。四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，共濟運動、感覺未見異常。腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查（2015年7月5日）：未見異常。影像學檢查（2015年7月5日）：CT和MRI無異常發現。神經心理量表：漢密爾頓抑郁量表得分10分，漢密爾頓焦慮量表得分8分，輕度抑郁和焦慮。

患者入院后給予普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司，國藥準字，J20100102），口服，75 mg，bid；患者服用1周時間內，自述頭部可放置在枕頭上，能夠入睡。繼續服藥2周后，患者的頭皮疼痛和睡眠均完全改善。采用口服，75 mg，bid，隔日服用后，患者帶藥返回原籍。

2 病例二

患者，男，28歲，廣州人，因“頭頸部外傷后頭痛，失眠2月”于2015年9月28日入我院。患者在2個月前在裝修房子時不慎從3 m高處摔下，當時出現意識喪失，被送往當地醫院治療，10 d左右后蘇醒，可自行行走，對當時發生的事情有部分記憶，生活可以自理，做頭部和頸部CT或MRI檢查均未見異常。患者出院后逐漸出現頭頸部不適、頭痛、心悸等，頭痛呈輕到中度，以后枕部為主，無惡心嘔吐、畏光和畏聲等，并自覺頸部皮膚在夜間疼痛明顯，較輕的觸摸即引起明顯燒灼樣疼痛，睡眠時頭部可置于枕上，而頸部不適在白天不明顯，患者曾在當地多家醫院就診，給予芬必得、鎮痛寧、舒樂安定、奧氮平等多種藥物治療，效果不理想，患者現在夜間睡眠僅能夠背靠墻壁，今為求進一步診治到我院就診。患者起病以來，胃納可，大小便無異常。既往史和家族史無特殊。

專科查體：神清，對答切題，顱神經（-），頸部有輕度壓痛，無紅腫以及色素沉著。四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，共濟運動、感覺未見異常。腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查（2015年9月30日）：未見異常。影像學檢查（2015年9月30日）：無異常。神經心理量表：漢密爾頓抑郁量表得分8分，漢密爾頓焦慮量表得分12分，輕度抑郁和焦慮。

患者入院后給予普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司，國藥準字，J20100102），口服，75 mg，bid；服用3 d后，自述夜間頭頸部及頭痛有50%以上緩解，遂加藥劑量到150 mg，bid，患者感覺頭痛緩解，頭頸部可以放置在枕頭上，能夠入睡。7 d后患者頭痛癥狀明顯好轉，繼續服藥1個月后，患者的頭皮疼痛和睡眠均完全改善。

疼痛評價：用視覺模擬評分法（VAS），范圍為0～10，其中0代表不痛，10代表最劇烈的痛，患者選擇一個數代表其當天疼痛的平均值。

疼痛對睡眠影響評定：睡眠干擾評分（SIS）采用11點數字等級評分（0～10），記錄24 h內疼痛對睡眠的影響，其中0代表對睡眠沒有影響，10代表因疼痛完全無法入睡。

藥物不良反應：用頭痛患者藥物依賴量表（MDQ-H）評估患者藥物依賴情況。2例患者均未發現普瑞巴林的依賴性和成癮性。

從表1-A中可以看出，兩名患者在服用普瑞巴林后，3 d后頭皮的皮膚觸誘發痛即出現緩解，1周時間緩解程度達到50%，并且在2周內皮膚觸誘發痛基本消失。

從表1-B中可以看出，兩名患者的皮膚觸誘發痛的后果之一就是嚴重的影響了睡眠質量，治療后患者睡眠質量有明顯改善。

3 討論

3.1皮膚觸誘發痛和中樞敏化

皮膚觸誘發痛根據刺激類型不同，可分為熱痛、冷痛、壓痛、擦痛；根據疼痛部位的不同，可分為頭部皮膚及頭部以外的皮膚異常疼痛，其中頭部皮膚異常疼痛多見，頭部疼痛以機械性疼痛（壓痛、擦痛）為主，目前理論認為周圍-中樞致敏機制是其主要發病機制。重復性的傷害刺激使突觸對刺激的反應性增強，稱之為疼痛敏感化（pain sensitization，PS），為突觸可塑性的一種形式[3]。機體受傷后，周圍神經細胞放電增多，激活脊髓或者大腦神經細胞，依次活化腦干水平多種化學遞質，引起突觸易化，這其中腦內多種神經介質被活化，包括一氧化氮、氨基酸類、神經肽類、神經營養因子等，共同參與了頭痛的中樞敏化。

研究表明，大約80%的偏頭痛患者伴有皮膚異常疼痛，偏頭痛患者在頭痛發作后皮膚觸誘發痛逐漸加重，皮膚觸誘發痛是腦干三叉神經二級神經元致敏的結果（中樞敏化）[4]。研究發現，29%的轉換型偏頭痛患者發生皮膚觸誘發痛[5]，而發作性偏頭痛僅為20%，提示轉換型偏頭痛表現為更加持久、廣泛的中樞敏化[6-8]。病例一中患者的臨床表現和體格檢查、實驗室檢查結果等均符合轉換型偏頭痛的診斷標準，患者存在明顯且非常嚴重的皮膚觸誘發痛現象，而偏頭痛的典型臨床表現如惡心嘔吐、畏光等卻并不顯著。病例二中患者為頭頸部外傷后引起后枕部和頸部出現劇烈的皮膚觸誘發痛現象，發病機制考慮為嚴重的腦震蕩后導致腦內神經細胞出現中樞敏化，從而引起皮膚的痛覺超敏發生，其后果同第一個患者類似，表現為頭枕部與枕頭接觸后產生劇烈的疼痛現象。

3.2普瑞巴林和中樞敏化

普瑞巴林是一種新型的突觸前膜電壓依賴性鈣通道的阻斷劑，能減少神經遞質的釋放，并通過多種途徑影響中樞敏化的過程。在臨床上，普瑞巴林主要用于皰疹后神經痛、糖尿病性周圍神經痛、腫瘤性疼痛等，同時具有抗焦慮、抗驚厥的作用，目前，普瑞巴林已被多項國際和國內的指南推薦為治療神經病理性疼痛的一線藥物[9-11]。

普瑞巴林具有親脂性，能通過血腦屏障，可通過抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內流，從而調節影響痛覺傳導通路的神經遞質如谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等的釋放，有效地抑制中樞敏化的發生，從而達到控制疼痛的目的，能治療神經損傷后的自發性痛、痛覺過敏和痛覺超敏[12-13]。有臨床研究表明，普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經痛（PHN）及其疼痛相關睡眠障礙，可明顯改善PHN患者的睡眠障礙且耐受性良好，1周即可起效[14-16]。

上述患者曾經應用過2種或以上的止痛藥物（抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物），單用或聯合用藥，效果均不理想。而采用普瑞巴林治療后，先前的重度皮膚觸誘發痛現象在3 d時即出現較為明顯的改善，在1周時間內，改善程度均超過50%以上，在2周時間患者的臨床癥狀完全或者接近完全緩解，提示普瑞巴林對于中樞敏化具有很強的抑制作用，從而使患者的重度皮膚觸誘發痛得到有效的緩解。

[參考文獻]

[1]Guy N，Marques AR，Odiaguet T，et al.Are there differences between cephalic and extracephalic cutaneous allodynia in migraine patients？[J].Cephalalgia，2010，30（7）：881-886.

[2]Aguggia M，Saracco MG，Cavallini M，et al.Sensitization and pain[J].Neurol Sci，2013，34（1）：37-40.

[3]Burstein R，Cutrer MF，Yamitsky D.The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nocice？鄄ptive neurons in migraine[J].Brain，2000，123（Pt8）：1703-1709.