血清促血管生成素水平在動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者預后評估中的應用

裴玉春，劉俊，周政，陰金波，裴麗

(1.第三軍醫大學新橋醫院 神經外科，重慶 400037；2.瀘州市合江縣人民醫院 康復科，四川 瀘州 646000)

·論 著·

血清促血管生成素水平在動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者預后評估中的應用

裴玉春1，劉俊1，周政1，陰金波1，裴麗2

(1.第三軍醫大學新橋醫院 神經外科，重慶 400037；2.瀘州市合江縣人民醫院 康復科，四川 瀘州 646000)

目的：觀察動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)患者血清促血管生成素(Ang)水平、特異性受體Tie-2水平及其變化趨勢，探討Ang在aSAH患者預后評估中的應用價值。方法：收集111例aSAH患者作為研究對象，分別于發病后8、24、72h檢測血清Ang-1、Ang-2、Tie-2水平，并選擇120例同期健康成年人作為對照，比較不同預后aSAH患者血清Ang水平及變化趨勢，分析血清Ang水平與患者預后結局之間的關系。結果：Ang-1水平和Ang-1/Ang-2值在發病后8h內已顯著高于健康對照組水平，差異均有統計學意義(P<0.05)。動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)后8、24和72haSAH血清Ang-1表達水平預后良好組均高于預后不良組；aSAH后72h血清Ang-2水平高于預后不良組，aSAH后24h特異性受體Tie-2水平高于預后不良組，差異均有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，aSAH發病后8、24和72h血清Ang-1表達水平和aSAH后24h特異性受體Tie-2水平是aSAH患者預后的影響因素。結論：aSAH患者血清Ang-1水平變化趨勢與預后情況呈正相關，Ang-1可以作為判定aSAH預后的重要生物標志物之一。

促血管生成素；動脈瘤性蛛網膜下腔出血；預后；前瞻性研究

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是一種常見的出血性腦血管病[1-2]。目前對aSAH預后血清標志物的研究還需進一步探索[3-4]。促血管生成素(angiopoietin，Ang)是一個與新生血管生成密切相關的血管生長因子家族[5-6]。近期研究[7-8]顯示，Ang在促進血管神經的再生與修復等方面發揮主要作用，是參與腦損傷修復的重要因子。本研究擬通過對aSAH患者進行前瞻性研究，監測患者外周血的血清Ang-1、Ang-2及特異性受體Tie-2的表達水平及變化規律，探討Ang在aSAH患者預后評估中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2015年12月第三軍醫大學新橋醫院神經外科收治的aSAH患者作為研究對象。納入標準：(1)參照中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的《中國蛛網膜下腔出血診治指南》[9]診斷為aSAH；(2)年齡≥18歲；(3)頭顱CT證實為蛛網膜下腔出血；(4)經CT血管造影(CTA)和數字減影血管造影技術(DSA)明確為單發動脈瘤破裂出血；(5)患者發病至入院時間<8h；(6)在神經外科住院日3d以上；(7)患者知情同意，簽署知情同意書，并獲得醫院倫理委員會批準。排除標準：(1)病例資料不完整者；(2)有急性顱腦創傷、腦腫瘤病史，既往有腦卒中病史且造成神經功能障礙者；(3)伴有嚴重感染性疾病、嚴重肝腎功能不全者；(4)不配合、無法聯系或拒絕隨訪者。

1.2 研究方法

對所有aSAH患者在出血后8 、24、72h抽取靜脈血3ml，采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定其血清Ang-1、Ang-2、Tie-2表達水平，操作步驟嚴格按照試劑盒(R&D，美國)說明書進行；同時測定120例健康體檢者的血清Ang水平作為對照。

1.3 隨訪

全部患者6個月以后門診隨訪預后情況，采用擴展格拉斯哥預后評分(extended Glasgow outcome scale，GOS-E)評價預后。進一步將aSAH患者分為預后良好組(GOS-E>5分)和預后不良組(GOS-E≤5)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

本研究入組符合條件的aSAH患者120例，實際完成隨訪111例，隨訪率為92.5%。其中男39例，女72例；年齡26～79歲，平均(54.3±11.5)歲。選擇同期該院體檢中心120例健康成年人作為對照，其中男54例，女66例，年齡22～69歲。兩組性別、年齡構成之間差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

111例aSAH患者隨訪6個月后，預后良好組45例，其中男18例，女 27例，平均年齡(54.9±11.8)歲；預后不良組66例，其中男21例，女45例，平均年齡(53.6±10.2)歲；兩組患者性別、年齡構成之間差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組Ang-1、Ang-2、Tie-2水平及Ang-1/Ang-2值比較

與健康對照組相比，aSAH組患者血清Ang-1、Ang-2和Tie-2表達水平以及Ang-1/Ang-2值隨著發病時間的延長均呈現不同程度的升高(均P<0.05)，在24、72h時尤為明顯；Ang-1水平和Ang-1/Ang-2值在發病后8h內已顯著高于健康對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組Ang-1、Ang-2、Tie-2水平及Ang-1/Ang-2值比較 mg·L-1

與健康對照組比較，aP<0.05

2.3 aSAH預后良好組與預后不良組Ang 水平比較

發病后8、24和72haSAH預后良好組血清Ang-1表達水平均高于預后不良組(均P<0.05)；血清Ang-2水平也表現為預后良好組高于預后不良者，但僅在aSAH 72h后差異有統計學意義(P<0.05)；發病后24h預后良好組特異性受體Tie-2表達水平高于預后不良組(P<0.05)。見表2。

2.4 血清Ang水平與aSAH預后的Logistic回歸分析

以aSAH患者預后情況(預后良好=1，預后不良=0)作為因變量，以aSAH患者蛛網膜下腔出血后8、24、72h各時間點的Ang-1、Ang-2、Tie-2表達水平及Ang-1/Ang-2值作為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示：aSAH發病后8、24和72h血清Ang-1表達水平以及蛛網膜下腔出血后24h特異性受體Tie-2水平是aSAH患者預后的預測因素，蛛網膜下腔出血發病后72h血清Ang-1表達水平和24h受體Tie-2水平與患者預后之間呈正相關。見表3。

表2 預后良好與預后不良組aSAH患者Ang水平比較 mg·L-1

表3 血清Ang水平變化趨勢與預后的Logistic回歸分析

變 量OR(95%CI)B值χ2值P值Ang-1/mg·L-1 8h1.128(0.742-1.714)0.1216.9240.009 24h2.042(1.151-3.623)0.71413.408<0.001 72h3.893(2.318-6.536)1.35917.540<0.001Ang-2/mg·L-1 8h1.148(0.539-2.448)0.1380.1280.720 24h1.211(0.457-3.208)0.1910.1480.700 72h1.516(0.758-3.030)0.4161.3850.239Ang-1/Ang-2值 8h1.023(0.410-2.551)0.0230.0020.961 24h1.203(0.592-2.446)0.1850.2610.609 72h1.317(0.673-2.578)0.2750.6460.421Tie-2/mg·L-1 8h1.565(0.803-3.049)0.4481.7340.188 24h2.400(1.053-5.474)0.8764.3350.037 72h1.394(0.740-2.626)0.3321.0560.304

3 討 論

Ang是一組與新生血管密切相關的分泌型內皮細胞特異性生長因子。相關研究[11-12]顯示，Ang-1、Ang-2可促進形成新生血管和血管重建，在維持血管的穩定性方面發揮重要作用，而血管新生和重建正是蛛網膜下腔出血患者康復的關鍵環節。Chittiboina等[13]研究指出，Ang-1和Ang-2主要參與血腦屏障(BBB)的損傷修復，兩者可作為創傷性腦損傷(TBI)和蛛網膜下腔出血預后評價的重要生物標志物。進一步深入了解血清促血管生成素在aSAH預后中的作用及機制，并對Ang-1、Ang-2及其特異性受體Tie-2的表達水平在aSAH預后評估中的應用價值進行探討，將有助于改善aSAH患者的預后，為在疾病早期實施有效地干預措施提供新的思路。

本研究發現，aSAH患者的血清Ang-1、Ang-2和Tie-2表達水平以及Ang-1/Ang-2值在入院后各個時間點均明顯高于健康對照組，其中尤以Ang-1最為顯著，血清Ang-1表達水平在發病后8h內已顯著高于健康對照組，這可能與血清Ang-1水平的升高能夠刺激誘導其特異性受體Tie-2表達水平的增高，進而增加血腦屏障內皮細胞之間連接的緊密性，減少血管溶質的滲漏，降低血管的通透性[14]有關。我們進一步將aSAH預后良好者與預后不良者的血清Ang水平進行比較發現，aSAH預后良好組血清Ang-1表達水平在蛛網膜下腔出血后8、24和72h均高于預后不良組，血清Ang-2水平在蛛網膜下腔出血后72h高于預后不良組，特異性受體Tie-2水平在蛛網膜下腔出血后24h高于預后不良組，差異均有統計學意義(P<0.05)，隨著發病時間的延長，血清Ang-1水平持續增高，提示血清Ang-1水平可以在一定程度上反映病情的變化情況，可以作為判定aSAH預后轉歸情況的重要標志物[15]。

本研究進一步對aSAH患者Ang-1、Ang-2、Tie-2表達水平、Ang-1/Ang-2值及變化趨勢與aSAH預后之間進行了Logistic回歸分析，結果顯示，蛛網膜下腔出血后8、24和72h血清Ang-1表達水平和蛛網膜下腔出血后24h特異性受體Tie-2水平是aSAH患者預后的影響因素，aSAH發病后72h血清Ang-1表達水平和24h受體Tie-2水平與患者預后之間呈正相關。提示aSAH患者血清Ang-1水平變化趨勢可能與患者臨床情況的改善程度及預后結局具有相關性，預后良好aSAH患者的發病后72h的血清Ang-1保持較高水平，而預后不良組患者血清Ang-1將保持在較低水平。

綜上所述，aSAH患者體內血清促血管生成素水平會隨著病情的變化而呈動態變化，血清Ang-1、Ang-2和Tie-2表達水平以及Ang-1/Ang-2值均明顯高于健康對照組；血清Ang-1水平變化趨勢與預后情況呈正相關，預后良好的aSAH患者發病后72h的血清Ang-1保持較高水平，aSAH 72h較高的血清Ang-1表達水平將有助于患者預后，可以作為判定aSAH轉歸的重要生物標志物之一。

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2016-07-18

2016-09-06

國家自然科學基金資助項目(81301639)

裴玉春(1983-)，男，四川瀘州人，主治醫師，醫學碩士。E-mail:16198607@qq.com

劉俊 E-mail:wx348142409@163.com

裴玉春，劉俊，周政，等.血清促血管生成素水平在動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者預后評估中的應用[J].東南大學學報:醫學版，2017，36(1)：13-16.

R739.41

B

1671-6264(2017)01-0013-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.004