17號染色體rs1859962單核苷酸多態性與前列腺癌易感性的meta分析

黃垂國，趙興華，許長寶，王若凡，李武學，魏磊，崔喆

(鄭州大學第二附屬醫院 泌尿外科，河南 鄭州 450014)

·論 著·

17號染色體rs1859962單核苷酸多態性與前列腺癌易感性的meta分析

黃垂國，趙興華，許長寶，王若凡，李武學，魏磊，崔喆

(鄭州大學第二附屬醫院 泌尿外科，河南 鄭州 450014)

目的：系統評價17q24 rs1859962單核苷酸多態性與前列腺癌易感性的關系。方法：檢索Pubmed、Embase、CNKI、VIP、CBM和萬方數據庫，搜集有關rs1859962與前列腺癌易感性的研究，由2名研究員獨立進行文獻篩選及提取資料，采用STREGA標準對納入文獻進行質量評價，采用RevMan 5.3和Stata 12.0進行meta分析。結果：最終納入8篇病例對照研究(病例組7863例，對照組17122例)。Meta分析結果提示，rs1859962與前列腺癌易感性相關。種族亞組分析結果提示，rs1859962基因多態性與歐洲人種、亞洲人種和美洲人種的前列腺癌發病風險升高相關。結論：17q24 rs1859962基因多態性與前列腺癌發病存在關聯，該結論需未來更高質量研究進一步驗證。

前列腺癌；17q24 rs1859962；基因多態性；meta分析

前列腺癌(prostate cancer，Cap)是常見的男性惡性腫瘤，其病死率高居男性腫瘤中第二位[1]。Cap的病因和發病機制迄今尚未闡明，年齡、種族、遺傳、生活方式等都能影響Cap的發生[2]。全基因組關聯研究 (genome wide association studies，GWAS) 是通過檢測人類全基因組內存在的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP) 來研究復雜疾病遺傳機制的一種重要手段[3]。目前多個GWAS研究已確定了多個突變的基因位點與Cap相關[4]，其中SNP rs1859962成為國內外學者近年來的研究熱點。2007年Gudmundsson等[5]首次報道了17號染色體上的rs1859962(T>G)對Cap的易感性具有重要意義，但該位點影響Cap易感性的表達機制及其分子生物學功能尚未明確。由于目前學者們對SNPrs1859962在Cap中研究結果尚不一致，本研究采用meta分析方法綜合探討SNP rs1859962在Cap發病機制中的作用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

系統檢索PubMed、Embase、中國知網(Chinese national knowledge infrastructure，CNKI)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻(China biology medicine，CBM)、萬方等在線數據庫，搜集17q24 rs1859962基因多態性與前列腺癌相關的病例對照研究(case-control study，CCS)，輔以手工檢索相關學術、會議論文及相關參考文獻。英文檢索詞：prostatic neoplasms，prostate cancer，prostate carcinoma，prostatic carcinoma，Cap，rs1859962，polymorphism，mutation，variation，genotype，gene，single nucleotide polymorphism，SNP；中文檢索詞：前列腺癌、rs1859962、多態性、單核苷酸多態性、基因多態性等。

1.2 文獻納入與排除標準

(1)研究的類型均為病例對照研究。(2)研究對象(種族、年齡、家族史不限制)病例組為經臨床病理學確診的前列腺癌患者，對照組為健康人群。(3)納入研究采用恰當的統計學方法且數據完整。(4)排除綜述、病例報道、評論、信件及重復發表文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立檢索以上數據庫，通過閱讀題目和摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻，對剩余文獻進行全文閱讀，嚴格按照納入與排除標準確定符合條件的文獻。采用EXCEL提取相關數據：(1)作者信息、發表年份；(2)研究類型；(3)人群的基本特征；(4)基因檢測方法；(5)病例組與對照組中基因頻率及基因型分布情況；(6)哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)[6]。兩名研究者之間存在的爭議通過重新審核和討論解決；若仍得出不一致的結果，請專家評議。

1.4 文獻質量評價

參照STREGA標準[7]對納入的CCS進行質量評分：(1)是否有足夠的樣本量；(2)是否有明確的診斷標準；(3)分組是否匹配合理；(4)對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合H-W平衡定律；(5)是否有合理的基因診斷方法；(6)數據是否充分。每項1分。

1.5 統計學處理

基于遺傳模型進行meta分析：(1)共顯性模型GGvs.TT、TGvs.TT；(2)顯性模型(TG+GG)vs.TT；(3)隱性模型GGvs.(TG+TT)。效應量分析選用比值比(Odds ratios，OR)及95% 可信區間(Confidence interval，CI)作為二分類指標統計量。通過Q檢驗和I2進行異質性分析，當結果一致性良好或異質性低時，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。發表偏倚采用漏斗圖和Egger′s檢驗進行判斷，P<0.05為差異有統計學意義。其中敏感性分析和發表性偏倚采用Stata 12.0軟件，其余分析均采用RevMan5.3。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果

最初檢索到文獻42篇，經閱讀題目、摘要排除綜述、重復發表文獻、評論、信件等，得到14篇相關文獻；進一步閱讀全文，嚴格按照納入及排除標準，最終8篇CCSs[5，8-14]被納入。見表1。

2.2 質量評價

納入的研究參考STREGA標準[7]進行質量評價，結果顯示：各個研究樣本量充足，前列腺癌診斷明確，納入的研究對基線特征均進行合理的檢驗，病例組與對照組可比性良好，對照組符合H-W平衡，納入研究的文獻質量良好。見表1。

表1 納入文獻的基線特征

Tab 1 Characteristics of publications included in the meta-analysis

作 者國家種族對照組樣本來源例數 病例 對照 病例組對照組TTTGGGTTTGGGSTREGA評分Gudmundsson冰島白種人社區1501112904087183753319571322586等(2007)[5]荷蘭白種人社區99914662364832804956043676西班牙白種人醫院45610781172111283224862706美國美洲人社區5375101362511501732091286Zheng等(2008)[13]瑞典白種人社區2893178163713888684528844456Zhou等(2011)[14]中國亞洲人醫院1191053660234449126Liu等(2011)[10]日本亞洲人醫院51832327919742189119156Zhang等(2012)[12]中國亞洲人醫院267265791345489135416Jason等(2013)[8]新加坡亞洲人社區287141106141405364246Rojas等(2014)[11]智利美洲人醫院1673329885051996Li等(2015)[9]中國亞洲人醫院1191303958221764496

2.3 Meta分析結果

采用RevMan5.3軟件對納入的研究進行合并效應量后提示：(1)在共顯性模型(GGvs.TT)中，17q24 rs1859962中突變純合子(GG)能增加前列腺癌發病風險(OR=1.41，95%CI=1.29～1.54)；(2)在另一共顯性模型(TGvs.TT)中，提示雜合型突變基因型(TG)使前列腺癌的發病風險上升(OR=1.22，95%CI=1.07～1.38)；(3)在隱性模型(GGvs. TG+TT)中，提示與攜帶雜合子(TG)和野生型純合子(TT)合并的效應量相比，突變的純合子(GG)提升前列腺癌患者發病率(OR=1.27，95%CI=1.18～1.36)；(4)在顯性模型中(GG+TGvs.TT)中，提示與野生型純合子(TT)相比，攜帶雜合子(TG)和突變純合子(GG)的前列腺癌患者合并的風險上升(OR=1.25，95%CI=1.17～1.34)。見圖1，表2。

圖1 17q24rs1859962(T>G)基因多態性與前列腺癌易感性的森林圖(GG+TGvs.TT)
Fig1 Forest plot for the association between the 17q24 rs1859962 (T>G) polymorphism and prostate cancer risk(GG+TGvs.TT)表2 Meta分析結果

Tab 2 Meta-analysis of the 17q24 rs1859962 (T>G) polymorphism and risk of prostate cancer

變 量nGGvs.TTTGvs.TTGGvs.(TG+TT)(TG+GG)vs.TTOR(95%CI)P值OR(95%CI)P值OR(95%CI)P值OR(95%CI)P值總數111.41(1.29～1.54)0.0011.22(1.07～1.38)0.0031.27(1.18～1.36)0.0011.25(1.17～1.34)0.001種族 白種人41.40(1.27～1.54)0.0011.22(0.99～1.51)0.071.27(1.17～1.37)0.0011.24(1.15～1.34)0.001 亞洲人51.48(1.21～1.96)0.0061.15(0.96～1.38)0.131.36(1.05～1.76)0.021.22(1.02～1.45)0.03 美洲人21.44(1.06～1.98)0.021.37(0.85～2.21)0.21.16(0.89～1.50)0.281.46(1.13～1.88)0.004對照組樣本來源 社區來源51.40(1.27～1.54)0.0011.26(1.02～1.55)0.031.26(1.16～1.36)0.0011.25(1.16～1.35)0.001 醫院來源61.47(1.19～1.82)0.0011.16(0.99～1.36)0.051.32(1.10～1.58)0.0031.24(1.07～1.44)0.005

2.4 亞組分析

2.4.1 基于種族亞組分析 納入的研究中有2篇[5，13]前列腺癌患者是歐洲人(Caucasian)，5篇[8-10，12，14]研究是亞洲人，2篇[5，11]是美洲人。進一步亞組分析提示：(1)在共顯性模型(GGvs.TT)中，突變純合型(GG)增加不同種族前列腺癌患者的發病風險(歐洲人：OR=1.40，95%CI=1.27～1.54，P<0.001；亞洲人：OR=1.48，95%CI=1.21～1.96，P=0.006；美洲人：OR=1.44，95%CI=1.06～1.98，P=0.02)；(2)在另一共顯性模型(TGvs.TT)中，未發現雜合型基因突變型(TG)與前列腺癌的易感性相關(歐洲人：OR=1.22，95%CI=0.99～1.51，P=0.07；亞洲人：OR=1.15，95%CI=0.96～1.38，P=0.13；美洲人；OR=1.37，95%CI=0.85～2.21，P=0.20)；(3)在隱性模型(GGvs.TG+TT)中，突變純合型(GG)增加歐洲人和亞洲人的前列腺癌患病風險，而未發現與美洲人相關(歐洲人：OR=1.27，95%CI=1.17～1.37，P<0.001；亞洲人：OR=1.36，95%CI=1.05～1.76，P=0.02；美洲人：OR=1.16，95%CI=0.89～1.50，P=0.28)；(4)在顯性模型中(TG+GGvs.TT)中，攜帶雜合子(TG)和突變純合子(GG)增加了各個種族的前列腺癌發病風險(歐洲人：OR=1.24，95%CI=1.15～1.34，P<0.001；亞洲人：OR=1.22，95%CI=1.02～1.45，P=0.03；美洲人：OR=1.46，95%CI=1.13～1.88，P=0.004)。見表2。

2.4.2 基于對照人群來源亞組分析 納入的研究中有6篇[5，9-12，14]對照人群是以醫院人群為基礎的病例對照研究，5篇[5，8，13]是以社區人群為基礎的病例對照研究。亞組分析提示：(1)在共顯性模型(GGvs.TT)中，突變純合基因型(GG)與不同對照人群來源的前列腺癌患者的發病風險相關聯(社區人群：OR=1.40，95%CI=1.27～1.54，P<0.001；醫院人群：OR=1.47，95%CI=1.19～1.82，P=0.0004)；(2)遺傳模型(TGvs.TT)提示，雜合型基因突變型(TG)能增加對照人群來源于社區和來源于醫院前列腺癌患者的發病風險(社區人群：OR=1.26，95%CI=1.02～1.55，P=0.03；醫院人群：OR=1.16，95%CI=0.99～1.36，P=0.05)；(3)在隱性模型(GGvs.TG+TT)中，突變純合型(GG)均增加了不同對照人群來源的前列腺癌患者的患病風險(社區人群：OR=1.26，95%CI=1.16～1.36，P<0.001；醫院人群：OR=1.32，95%CI=1.10～1.58，P=0.003)；(4)在顯性模型中(TG+GGvs.TT)中，雜合子(TG)和突變純合子(GG)均增加不同對照人群來源的前列腺癌的患病風險(社區人群：OR=1.25，95%CI=1.16～1.35，P<0.001；醫院人群：OR=1.24，95%CI=1.07～1.44，P=0.005)。見表2。

2.5 敏感性分析

采用Stata 12.0軟件，對異質性較大的遺傳模型進行敏感性分析，按質量評價標準將納入的文獻逐步剔除后重新采用固定效應模型和隨機效應模型進行分析，提示與之前結果相似，證明本研究的結果穩定、可靠。見圖2。

圖2 17q24 rs1859962(T>G)基因多態性與前列腺癌易感性的敏感性分析(TGvs.TT)

Fig 2 Sensitivity analysis on the association of the rs1859962 T>G SNP with prostate cancer risk (TGvs.TT)

2.6 發表性偏移

采用Egger回歸法[15]驗證meta分析是否存在發表性偏倚，結果提示：前列腺癌在所有比較模型中均無發表性偏倚(P>0.05)，結果屬實可信。見圖3，表3。

圖3 17q24 rs1859962(T>G)基因多態性與前列腺癌易感性的漏斗圖(GG+TGvs.TT)

Fig 3 Eegg′s funnel plot with the publication bias for the rs1859962 T>G polymorphism (GG+TGvs.TT)

表3 發表性偏移檢驗結果

Tab 3 The result of publication bias for the 17q24 rs1859962 T>G polymorphism

變 量t值P值GGvs.TT0.330.75TGvs.TT0.560.59GGvs.(TG+TT)0.010.99(TG+GG)vs.TT0.390.71

3 討 論

前列腺癌是一種多基因遺傳相關聯的復雜疾病[16]，近年來多個GWAS研究[5，8-14]表明SNPrs1859962與前列腺癌關系密切。SNPrs1859962屬于定位于全長約600kb的17號染色體長臂2區4帶非編碼致病基因，并且其生物學表達機制尚未明了，曾被認為是“基因沙漠區”[5]。在17q24.3～25.1位置上存在SOX基因家族中研究最為詳細的SOX9，該基因在前列腺癌中接受Wnt/beta-catenin通路的調控，與癌細胞的侵襲生長相關[17-18]。2012年Zhang等[19]研究表明，前列腺癌細胞株中的腫瘤細胞發生變異和分化是染色體17q24內多個SNP與SOX9基因過表達共同作用的結果。目前國內外學者對rs1859962的研究結論尚不一致，甚至相反。本研究共納入了符合標準的8篇文獻[5，8-14]，分析后發現SNPrs1859962在4種遺傳模型中(GGvs.TT、TGvs.TT、GGvs.TG+TT、TG+GGvs.TT)的G等位基因與GG基因型是前列腺癌易感性的危險因素，可能是由于該位點密碼子T→G的轉換影響了正常前列腺細胞的生物學功能表達，導致前列腺癌發病風險的增加。

由于種族之間存在個體差異，可致等位基因頻率分布不一致，因此本研究在不同人種之間進行了分析，其中在共顯性模型(TGvs.TT)分析結果提示與種族差異無關，可能是因為G等位基因在該模型中頻率較低所致；而在隱性模型(GGvs.TG+TT)分析結果提示，rs1859962增加歐洲人種和亞洲人種的前列腺癌患病風險，未發現與美洲人相關，可能是由于美洲人組樣本量較小，因此，該結果需要更大樣本量研究加以證實；另外兩種基因模型(GGvs.TT，TG+GGvs.TT)分析結果均提示，rs1859962增加不同人種的前列腺癌發病風險。考慮到對照人群來源不同可能會給研究結果帶來偏倚，研究還基于不同對照人群來源進行了分層分析，結果表明，作為對照的前列腺癌患者無論是醫院來源的還是社區來源的，均提示SNP rs1859962能提升前列腺癌的發病風險。

本研究的局限性：(1)納入研究均來源于已發表的文獻，缺乏未發表的文獻；(2)本研究探討異質性來源時僅對種族和對照人群的來源進行了亞組分析，而未對基因檢測方法等其他影響因素進行分析；(3)本研究所納文獻數量少、整體質量不高，對結果的證據等級造成一定影響；(4)meta分析僅涉及單一基因因素，未對多種因素如基因與基因、環境與基因等交互作用分析。

綜上所述，本研究結果初步提示，17q24 rs1859962與前列腺癌的發病風險相關，未來需開展更多大樣本、高質量的研究以進一步闡明其在前列腺癌發病機制中的作用。

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A meta-analysis of the association between the 17q24 rs1859962 polymorphism and risk of prostate cancer

HUANG Chui-guo，ZHAO Xing-hua，XU Chang-bao，Wang Ruo-fan，LI Wu-xue，WEI Lei，CUI Zhe

(DepartmentofUrology，theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450014，China)

Objective：To systematic evaluate the relationship between 17q24 rs1859962 polymorphism and the risk of prostate cancer.Methods： PubMed，Embase，CNKI VIP，CBM and Wan Fang database were researched to collect case-control studies of the relationship between rs1859962 polymorphism and risk of prostate cancer.And the date based on inclusion and exclusion criteria was independently screened and extracted by two reviewers.The quality of included articles was evaluated according to recommendation of STREGA，and meta-analysis was performed by Revman 5.3 and stata 12.0 software.Results： Eight case-control studies were included in the final meta-analysis(cases：7863，controls：17122).Overall，a significantly increased risk of prostate cancer was observed in the rs1859962 polymorphism.In the subgroup analysis by ethnicity，significantly increased risks were found among Caucasians，Americans，and Asians.Conclusion：17q24 rs1859962 (T>G) polymorphism may be associated with the risk of prostate cancer.This findings need additional and high-quality studies to validate in the future.

prostate cancer；17q24 rs1859962；polymorphism；meta-analysis

2016-06-13

2016-09-02

河南省教育廳科技攻關項目(162102310535)

黃垂國(1991-)，男，海南海口人，在讀碩士研究生。E-mail：Huangcg0727@163.com

趙興華 E-mail：xhzhao2006@163.com

黃垂國，趙興華，許長寶，等.17號染色體rs1859962單核苷酸多態性與前列腺癌易感性的meta分析[J].東南大學學報：醫學版，2017，36(1)：24-30.

R697.3

A

671-6264(2017)01-0024-07

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.007