帕金森病睡眠障礙的臨床表現及相關機制研究進展

陳書娟 綜述，羅永杰，2，△ 審校

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

△通訊作者

帕金森病睡眠障礙的臨床表現及相關機制研究進展

陳書娟1綜述，羅永杰1，2，△審校

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

睡眠障礙常見于帕金森病患者中，根據其表現常可分為失眠、白天過度嗜睡、快速眼動睡眠行為障礙和不寧腿綜合癥四種類型，其發病的機制與多種因素有關。本文分別闡述這四種類型的睡眠障礙的臨床表現與可能的影響因素及機制，為臨床及今后的研究工作做鋪墊。

帕金森病；睡眠障礙；發病機制

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種發病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的神經系統退行性疾病，根據其臨床表現分為運動癥狀和非運動癥狀。近年來，以睡眠障礙為主的非運動癥狀逐漸成為PD研究中的熱點，因這類患者往往具有更多的焦慮情緒、較低的生活質量以及較低的認知功能等特點[1，2]，給患者本人、家屬乃至整個社會帶來了巨大的經濟和精神負擔。PD患者的睡眠障礙常見臨床表現有失眠，日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)，快速眼動睡眠行為障礙(rapid eyemovement sleep behaviour disorder，RBD)及不寧腿綜合癥(restless leg syndrome，RLS)。本文主要通過大量文獻數據收集，分析PD患者上述四種臨床表現可能的發病機制，以期為后續研究提供思路。

1 失眠

失眠是PD患者睡眠障礙中最常見的臨床表現，大約占全部患者的60%，主要表現為入睡困難、睡眠時間明顯縮短(總睡眠時間小于6小時)、早醒等，同時伴有記憶力減退、注意力不集中、影響工作及生活等。

隨著疾病逐漸加重，患者的失眠癥狀也隨之嚴重，追其原因，可能與PD患者腦內神經遞質的改變有關。PD患者腦中多種神經遞質均受到不同程度的影響，其中最主要是多巴胺(dopamine，DA)。一方面，PD患者疾病的嚴重程度與多巴胺能神經元的丟失程度呈正相關。因此，隨著疾病進展，多巴胺能神經元隨之減少。另一方面，PD患者多巴胺受體的下調也是導致功能性DA減少的重要原因。Politis等[3]通過PET對突觸后多巴胺功能進行研究，發現PD患者功能性下丘腦多巴胺D1和D2受體明顯減少。多巴胺能神經元通過分泌DA與紋狀體和連接丘腦的廣泛軸突聯系來調節睡眠覺醒周期，多巴胺能神經元的死亡可嚴重影響到睡眠-覺醒周期節律。

治療PD的藥物如多巴復合制劑、金剛烷胺等均可能導致失眠，尤其是晚期PD患者，藥物的副作用隨著使用劑量加大而增加。小劑量DA可通過D2受體而誘導睡眠；大劑量DA使患者運動功能達到最佳狀態的同時通過D1突觸后受體維持覺醒和抑制慢波睡眠。Zhang等[4]根據是否用藥將816例PD患者分為治療組和非治療組，結果治療組有睡眠障礙的患者比例(75.5%)明顯高于非治療組(59.2%)。一項針對124名亞洲人進行的病例對照研究發現PD患者睡眠時間減少與左旋多巴的劑量增加呈正相關[5]。可以推測，PD患者出現失眠的癥狀與使用藥物的種類及劑量相關。

老年人更容易出現睡眠障礙，這與老年人的大腦功能減退、神經遞質減少有關。Chung等[6]研究發現PD患者的失眠嚴重程度與患者的年齡相關，老年人比年輕患者的失眠發病率更高。同時，女性患者更易出現睡眠相關的問題，追究其原因可能與女性患者對自身身體的關注度更高有關。

其他運動以及非運動并發癥也可能是導致PD患者失眠的原因之一。Kurtis等[7]進行的一項納入了388例PD患者的橫斷面多中心研究發現，合并有精神障礙、焦慮抑郁、疼痛、疲勞、各種自主神經功能障礙的患者失眠癥狀更嚴重。Chung等[6]針對128例PD患者的臨床研究發現與失眠相關的非運動癥狀有抑郁狀態、自主神經功能紊亂、疲勞等。Tijero等[8]通過自主神經自測量表(SCOPA-AUT)與PDSS量表發現胃腸功能紊亂、排尿障礙與夜間睡眠障礙呈明顯相關性。隨著病情進展，PD患者運動癥狀加重或夜間出現運動并發癥，均可影響夜間睡眠。

2 EDS

EDS是神經精神功能紊亂的一種表現，主要表現為白天突然發生不可克制的睡眠發作，可以在靜息狀態或者運動狀態下發生。EDS的出現明顯降低患者生活質量，甚至可出現交通或者工作意外。據統計，有29%～49%的帕金森患者有白天過度嗜睡癥狀[9]，其發生率遠遠超過正常人。

EDS的發生與維持腹側被蓋區到丘腦皮質興奮性的中腦邊緣多巴胺能系統的神經退變有關[10]，它能使參與上行網狀激活系統的神經遞質，如DA、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰膽堿明顯減少，從而誘發疾病。

研究者發現，抗PD藥物會影響患者日間睡眠，Simuni等[11]的病例對照研究發現，尚未用藥物治療的PD患者與健康對照組的EDS發生率無明顯差異。而Breen等[9]發現使用多巴胺激動劑的患者ESS評分較未使用者高。說明藥物很可能與EDS的發生相關，目前的研究多指向多巴胺激動劑。臨床試驗中發現多巴胺激動劑的使用與EDS發生相關[11]。同時，在一項普拉克索臨床藥物試驗中發現，與無腎臟疾病PD患者相比，合并慢性腎臟疾病的患者EDS發生率及嚴重程度較高[12]，間接推測高濃度的普拉克索可能對EDS的發生有促進作用，其機制尚不清楚，可能與多巴胺激動劑通過激活D2和D3受體從而誘導睡眠有關。

男性可能是EDS的一個易發因素。Picillo等[13]對早期未用藥的PD患者調查發現，男性與女性相比，具有更常見或嚴重的EDS。多個研究表明，PD患者中男性比女性的EDS發病率更高[14～16]，然而，另一些研究中卻沒有此種差異[9]。這些結論需要更多大樣本資料進一步證實。其機制暫不明確，推測可能與不同性別在物理和生理上的差異有關。

疾病本身也被認為是EDS的一個重要影響因素。動物實驗中，通過對注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)而做成的猿猴PD睡眠模型觀察發現，EDS發生在運動癥狀之前，并且證實與體內DA的去神經支配相關[17]。Suzuki等[10]的臨床試驗發現，EDS發病與疾病本身發展相關，它的發生是睡眠周期障礙導致，其發病機制獨立于夜間的睡眠，可能與PD患者腦內5-HT減少有關。

非運動癥狀中抑郁狀態被認為與EDS發生相關[18]。帕金森患者腦脊液中的5-HT較正常人減少，且伴有抑郁癥的患者腦脊液中5-HT明顯減少，說明抑郁癥狀可能是加重或者誘發PD患者發生EDS的重要因素。另外，臨床研究指出疼痛與EDS相關[19]，可能因伴有疼痛的PD患者夜間睡眠不足所致。

3 RBD

根據睡眠多導圖的記錄，我們可以將睡眠分為快速動眼睡眠(REM)和非快速動眼睡眠(NREM)兩種時相，正常REM期可出現心率加快、血壓升高、眼球快速擺動以及肌肉松弛等，而RBD是指在REM睡眠期肌肉弛緩消失時出現與夢境相關的暴力行為的發作性疾病，不僅會影響患者睡眠質量，還可能導致患者及同床者受到傷害。帕金森患者中的RBD發生率遠高于普通人群。有資料顯示PD患者中RBD的總發生率為23%～60%[20，21]，且可出現于PD的各個階段，其中在PD發病之前出現的概率為22%，兩者同時出現的概率為23%，發病后出現的概率為55%。

RBD的發病機制尚不清楚。病理和影像學研究表明RBD與腦干中參與睡眠調節的神經核團的退化有關，這些神經核團包括藍斑核、腦橋核、中縫核及黑質，它們也被證實參與調節REM和NREM。Boeve等[22]研究認為，腦橋背蓋、延髓中部的神經元缺失可能是RBD形成的病理基礎。許多證據表明，位于下橄欖核“REM-ON”細胞的數量是維持REM睡眠和肌肉松弛的重要因素，這些細胞的慢性損傷均可能導致患者出現RBD。Wong等[23]對12784例無PD或AD的成人進行社區現況調查發現，社會經濟地位、頭外傷、嗅覺和味覺障礙以及各種心血管危險因素可能與RBD相關。

非PD患者出現RBD可能是PD的先兆，而PD患者出現RBD癥狀可能是癡呆發生的先兆。Gagnon等[24]的研究表明，73%合并RBD的PD患者出現認知功能減退，而只有11%無RBD的PD患者有認知功能障礙。在一項前瞻性研究中，比較PD患者4年后與基線時的癡呆評分，發現合并RBD研究組中48%的患者發生癡呆而無RBD組沒有發現癡呆患者[25]。

4 RLS

RLS是睡眠障礙中的一種表現，主要表現為靜息狀態下雙下肢出現難以形容的感覺異常和不適，有活動雙腿的強烈愿望，患者不斷被迫敲打下肢以減輕痛苦，常在夜間休息時加重。白天活動時可無此癥狀。PD患者中RLS的發病率是7.9%～20.8%，顯著高于普通人，男女比例為1∶2。

RLS與多巴胺能神經的功能異常相關。RLS可能是非中樞區的外周多巴胺能神經元損傷所致。Rios Romenets等[28]研究發現，使用了不能通過血腦屏障的多潘立酮的實驗組發生RLS的概率高于對照組，這表明外周(血腦屏障以外)的多巴胺能神經元可能是不寧腿綜合癥發病的基礎。黑質鐵含量減少可能是原發性RLS(idiopathicRLS，iRLS)的發病機制之一，但PD伴RLS的發病機制卻不同。PD患者黑質鐵沉積較健康人明顯增多，鐵沉積導致細胞氧化損傷，Lewy小體生成增多，從而誘發疾病。Graham等[29]通過MRI成像檢測PD患者與正常人黑質鐵含量，發現PD患者的鐵沉積明顯增多。這種改變與伴RLS的PD患者相似，但與iRLS的患者卻不同。同樣，在經顱多普勒裝置探索黑質紋狀體回聲研究中發現，iRLS組回聲明顯較PD伴RLS組、原發性PD組以及正常組低；PD伴RLS患者回聲比正常組高，與PD組回聲相近[30]。這說明PD伴RLS與iRLS存在不同病理生理改變，PD繼發的RLS可能是PD的臨床表現之一。

PD患者中RLS的發生率較高，其發生與多種因素相關，目前并無確切定論。Lee等[31]通過對伴RLS的PD患者相關因素分析研究發現，RLS組患者有較長的疾病病程、更嚴重的H-Y分級和UPDRS評分、更嚴重的認知功能障礙(MMSE)和較長的抗帕金森藥物治療時間。Chung等[6]研究發現，所有非運動癥狀中，左旋多巴的劑量和疲勞的嚴重程度與RLS發病明顯相關。但Azmin等的研究結果卻不同，該研究指出男性、早發型、認知功能障礙以及早期的PD患者更易發生RLS，藥物對是否發生RLS無影響[32]。同時，PD患者的其他睡眠障礙如靜坐不能、周期性肢動、夜間運動障礙等也易被診斷為RLS發作，這也可能是導致PD患者中RLS發生率高于普通人的原因之一。由此看來，RLS相關因素的探究需要更多大樣本高質量的研究進一步證實。

綜上所述，PD的睡眠障礙表現形式、發病原因多種多樣，其發病的時間可能在運動癥狀之前、之后，也可能與運動癥狀同時發生，PD發病之前出現睡眠障礙可能預示PD前驅期，而在疾病過程出現可能暗示不同的表型以及快速進展的疾病進程。我們探究了其中最常見的四種表現及其可能發生的機制，但缺乏實驗研究來證實這些機制的可靠性，這需要更多的研究來證實說明。同時在臨床工作中，我們應注重處理這些非運動癥狀以提高患者的生活質量。

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The clinical manifestations and related mechanism of the sleep disorders in Parkinson's disease

CHEN Shu-juan，LUO Yong-jie

R742.5

B

1672-6170(2017)01-0134-04

2016-01-09；

2016-06-24)