結締組織病合并馬爾尼菲青霉菌病1例并文獻復習

黃慕芳，楊 敏，于奕奕

(南方醫科大學南方醫院 風濕免疫科，廣東 廣州 510515)

·病例報告·

結締組織病合并馬爾尼菲青霉菌病1例并文獻復習

黃慕芳，楊 敏，于奕奕

(南方醫科大學南方醫院 風濕免疫科，廣東 廣州 510515)

結締組織疾病；馬爾尼菲青霉菌；干燥綜合征

馬爾尼菲青霉菌(PM)是迄今所發現的極少數能使人體致病的青霉菌之一，也是青霉菌屬中唯一的溫度依賴型雙相菌，主要感染免疫缺陷人群，可引起局限性或進行播散性發病，即馬爾尼菲青霉菌病(PSM)[1]。這種機會真菌感染通常發生在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中。迄今為止，較少的病例報道了PM感染發生在結締組織病患者中。現就我院1例皮肌炎合并PSM報告如下。

1 臨床資料

患者，男，45歲，無業人員，江西贛州市人。因“近端肢體乏力3個月，反復發熱2個月，咳嗽1個月，加重2天”于2016年9月8日第2次就診我院。患者3個月前出現四肢近端無力，伴肌肉酸痛、關節痛，伴顏面部、頸前區紅色皮疹，于當地醫院就診，查肌酸激酶341U/L、乳酸脫氫酶433U/L、丙氨酸轉氨酶351U/L、天冬氨酸轉氨酶113U/L，肌電圖未見明顯異常，當地醫院診斷為皮肌炎，予激素治療后癥狀好轉。2個月前患者出現發熱，于當地醫院予激素治療后體溫可降至正常。1個月前開始出現咳嗽、咳痰伴氣促，伴低熱，于2016年8月18日第1次就診我院，查肌酸激酶141U/L、乳酸脫氫酶485U/L、天冬氨酸轉氨酶262U/L、丙氨酸轉氨酶167U/L，自身抗體14項均陰性，肌電圖示：①左股內肌、肱二頭肌未見纖顫電位、正銳波，運動單位電位時限正常；②左腓總神經CMAP波幅稍降低。胸部CT示：雙肺多發片狀異常密度增高，考慮間質性肺炎，全身PET-CT示：雙上臂肌肉、雙側岡下肌、雙側肩胛下肌、左側腹直肌、臀部及盆腔部分肌肉內可見多發局限性高代謝病灶，相應部位肌肉密度降低，考慮為多發性肌炎，根據癥狀及檢查結果，我院診斷：皮肌炎、間質性肺炎，此次住院期間予甲潑尼龍琥珀酸鈉20mg/d，靜脈滴注治療，后癥狀好轉出院。出院后規律口服甲潑尼龍(12mg，1/早)治療。2天前患者咳嗽、咳痰加重，伴氣促、低熱，伴飲水嗆咳，為進一步治療再次入院。既往無冶游史、吸毒史。入院體格檢查：體溫37.2 ℃，脈搏142次/min，呼吸18次/min，血壓98/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)。顏面部、眶周、 頸前區、背部、雙肘關節及踝關節伸側紅色皮疹，無瘙癢，無破潰。全身淺表淋巴結無腫大。心肺聽診未見明顯異常。四肢活動自如，關節未見異常，雙下肢無浮腫。四肢近端肌力3-級，抬臂、蹲起無力，遠端肌力5級，四肢肌張力正常。血常規示：白細胞10.92×109/L，中性粒細胞0.739，血紅蛋白107g/L，血小板240×109/L；C反應蛋白12.0mg/L；血生化：肌酸激酶67U/L，乳酸脫氫酶480U/L，α-羥丁酸脫氫酶223U/L，丙氨酸轉氨酶155U/L，天冬氨酸轉氨酶169U/L，白蛋白15.4g/L。腎功能、體液免疫(包括免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、補體C3、補體C4)、自身抗體未見明顯異常。HIV抗體陰性。胸部CT示：①雙肺間質性肺炎；②雙側腋窩及縱膈多發腫大淋巴結，雙側胸膜增厚；③心包少量積液；④脾大。初步診斷：①皮肌炎；②間質性肺炎。入院后予口服甲潑尼龍(12mg，1次/早)治療，人免疫球蛋白靜脈滴注，頭孢美唑鈉抗感染，輔以止咳、祛痰、補鈣、護胃、補充白蛋白等對癥治療，患者癥狀無好轉。9月18日患者出現高熱，體溫最高39.8 ℃，調整抗生素為帕尼培南聯合左氧氟沙星，體溫仍無下降。血標本培養出PM。診斷考慮：①播散型PSM；②皮肌炎；③間質性肺炎。予兩性霉素B0.6mg/(kg·d)靜脈滴注聯合口服泊沙康唑(5ml，3次/d)抗真菌治療，甲潑尼龍調整為8mg， 1次/早，后泊沙康唑調整為伊曲康唑(200mg，2次/d)治療。經上述治療后患者體溫逐漸恢復正常，咳嗽、咳痰、氣促好轉，復查血象、肝功能、心肌酶譜明顯好轉，多次抽血培養未培養出陽性病原菌，癥狀好轉出院。出院后當地醫院繼續予兩性霉素B(總用量1.5g)、伊曲康唑(共8周)治療。

2 文獻檢索

在PubMed、CNKI、萬方數據庫檢索。關鍵詞 ：馬爾尼菲青霉菌、馬爾尼菲青霉菌病、Penicillium、marneffei、penicilliosis，剔除非相關文獻、臨床資料不全、研究對象為兒童及可能重復者，共選入成人結締組織病合并PSM19例，包括系統性紅斑狼瘡、混合型結締組織病、干燥綜合征、類風濕關節、多發性肌炎/皮肌炎。選入的病例包括不確定HIV感染。加入本文病例共20例，男5例，女15例，平均發病年齡36.10歲，中位年齡32歲。除了1例到過泰國旅行的日本患者外，其他病例均來自中國、東南亞國家，一般資料見表1。20例結締組織病合并PM感染的患者臨床特點，包括發熱、乏力、皮膚或軟組織病變、咳嗽、淋巴結增大、腹痛或腹瀉、關節炎、呼吸困難、肝脾腫大、骨髓炎(發生率由高到低)，其中全部患者均有發熱。不常見的癥狀包括神經系統癥狀，例如顱內損害導致的驚厥、神經失常等，見表2。剔除缺乏詳細實驗室檢查結果的4例，結果表明結締組織病合并PM感染患者可能會出現貧血，白細胞數異常(包括白細胞增多、白細胞減少)，中性粒細胞數異常(包括中性粒細胞增多、中性粒細胞減少)，淋巴細胞減少，血小板減少，其中可能更容易出現貧血、白細胞較少、中心粒細胞減少、血小板減少。實驗室檢查特點見表3。

表1 結締組織病合并PSM患者一般資料

注：CTD：結締組織病；SLE：系統性紅斑狼瘡；MCTD：混合型結締組織病；RA：類風濕關節炎

表2 20例結締組織病合并PSM患者的臨床特點

表3 16例結締組織病合并PSM患者實驗室檢查

3 討 論

PSM是由一種罕見的致病性雙相青霉菌所致。1956年由Capponi等[19]首先從越南中華竹鼠的肝臟中分離出PM，并在鼠類證實其致病性。PSM是一個地方性疾病，特別是泰國、越南、中國華南地區、香港、臺灣、老撾、馬來西亞、緬甸、柬埔寨等國家地區[20]。過去認為，PM感染是專門由HIV感染引起的[8]。自90年代以來，越來越多PM感染在細胞免疫受損的非HIV感染患者中被報道出來，主要包括成人發病型免疫缺陷，其他繼發性免疫抑制狀態，如結締組織病，器官和造血干細胞移植后，接受免疫抑制藥物或抗CD20單克隆抗體等靶向治療[21-22]。

目前PM感染的作用機制尚不完全明確。很多假說認為CD4+T細胞介導細胞免疫在艾滋病患者的發病過程中起到重要作用[23]，同樣可能存在于結締組織病等導致免疫異常的非艾滋病患者中。PM進入宿主體內后在巨噬細胞中增殖，并通過網狀內皮系統播散。在健康宿主，PM可以在2～3周內被清除掉，而在裸鼠或T細胞缺乏的小鼠，PM感染是致命的。這些結果說明T細胞，特別是CD4+細胞對于清除PM感染至關重要。一項通過對BALB小鼠進行體外實驗發現，保護性免疫由CD4+亞群細胞(Th)1途徑應答，極化的Th1通過L-精氨酸依賴的一氧化氮通路激活巨噬細胞，表現出高水平的白細胞介素(IL)-1，IL-2、干擾素(IFN)-7和腫瘤壞死因子(TNF)-α[24]，阻止了PM的免疫逃避。人類中性粒細胞對PM的酵母形態有殺傷作用。有結締組織病等基礎疾病的患者，可能存在中性粒細胞減少或功能缺陷，易感PM[25]。有研究認為B細胞功能障礙可能導致中和PM重要毒素的抗體減少，并且隨著B細胞細胞因子分泌的減少，而影響T輔助細胞的功能。結締組織病患者PM的易感性除了跟基礎疾病相關，也跟治療有關[21]。結締組織病患者，經常使用糖皮質激素及免疫制劑治療，這些免疫抑制療法對感染前免疫介質的產生和活化進行干擾都將提高PM的感染風險。因此，在結締組織病患者治療PSM的過程中，抗真菌藥物治療的同時，通常需要減少糖皮質激素或免疫抑制劑的用量。

同時研究發現，與HIV感染患者相比，非HIV感染的PSM患者年齡更大，較少發熱、肝脾腫大、皮膚病變，并且更可能有熱性嗜中性白細胞皮膚病即斯維特(Sweet)綜合征、骨關節損害，實驗室檢查方面，非HIV感染的PSM患者中性粒細胞、CD4淋巴細胞和血小板計數更高，丙氨酸轉氨酶水平和血培養陽性率較低[26]，由于目前極少有針對結締組織病合并PSM的研究，而該研究中非HIV感染病例也包括一部分結締組織病患者，因此該結論對結締組織病合并PSM與HIV感染合并PSM的差異可能有一定的提示作用，但需要更多的研究進一步探究。

PSM有較高的病死率，特別是在那些延遲診斷或治療的患者中。本組20例結締組織病合并PSM病例，其中30%(6/20)病死率，盡管大部分都有接受抗真菌治療，包括兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥物。該結果跟其他研究結果相似。Chan等[27]研究表明非HIV感染的PSM患者病死率27.7%(33/119)。Kawila等[26]研究表明非HIV感染的PSM患者病死率29.4%(10/34)。在這兩個研究中，非HIV感染患者PSM病死率都比HIV感染患者高。這些都可能反映出由于早期臨床意識不足，非HIV感染患者，包括結締組織病患者，PSM較可能存在診斷延遲。由于PM和結核菌流行病區相似，且有相同的發病誘因和重疊的臨床特征，結締組織病合并PM感染的病例，很多最初被誤診為結核菌感染并予經驗性抗結核治療，而抗結核治療通常需要幾周到幾個月時間評估治療效果[28]，從而延誤診斷。本文納入的16例患者中同樣有6例(37.5%)誤診為結核菌感染(表3)。另一方面，由于PM可以在感染后一段時間表現出癥狀，一些居住在非流行病區的患者，在從流行病區回來幾個月后才出現癥狀，無法及時針對PM進行診斷[29]，這些因素都導致抗真菌治療延遲。因此，提高其鑒別診斷對早期確診結締組織病合并PSM尤為重要。

目前PSM實驗室診斷主要依賴于真菌培養，臨床標本包括血、骨髓、淋巴結活檢組織、皮膚活檢組織、支氣管肺泡灌洗液、胸水、腹水、尿液、糞便樣本[10]。本組20例中，多部位真菌培養陽性，其中血液11例，皮膚及軟組織病損組織5例，骨髓4例，淋巴結、肝臟、胸水、腹水、支氣管肺泡灌洗液各1例。標本培養出PM是確診PSM的金標準，目前公認的診斷依據:①沙氏瓊脂培養基25 ℃及37 ℃環境下可培養出PM(金標準)[30]。②經淀粉酶消化后過碘酸雪夫染色(D-PAS)、過碘酸雪夫染色(PAS)或六胺銀染色找到“臘腸狀”酵母相真菌或找到菌體橫隔[31]。從鏡檢及培養陽性結果來看，標本陽性率由高到低依次為：皮膚、骨髓、消化道黏膜、血、腹腔、痰液[32]。因此，對懷疑PM感染的患者，應反復、多部位取材送檢病原學涂片和培養，尤其是血培養、皮疹滲液培養、骨髓培養等陽性率較高且創傷性相對較小的檢查。然而，標本培養盡管陽性率比較高，但通常有時間消耗性，可能導致診斷延遲。尋求快速診斷的方法顯得尤為重要。以血清和分子為基礎的快速、準確的診斷方法正在發展，早期可采用血清學的方法尋找病原菌，通過對血清中PM抗原、抗體測定，可快速診斷PSM。采用間接免疫熒光法檢測PM抗體，隨后發現PM的甘露糖蛋白1基因能編碼甘露糖蛋白[33]，利用此特性，采用酶聯免疫吸附試驗測定患者血清中的PM抗原、抗體，能快速診斷此病[34]。雖然到目前為止，國內尚未開展此測定，且在廣泛應用于臨床前需要大量的臨床試驗驗證。

當前，多種抗真菌藥物對PSM有效，包括兩性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑等[35]。美國疾病預防控制中心推薦采用2周兩性霉素B[0.6mg/(kg·d)]誘導后序貫口服伊曲康唑(200mg，2次/d)方案治療10周[36]。亦有報道，感染較輕時可直接應用伊曲康唑治療。對有腎功能損害的患者，相對兩性霉素B，伏立康唑由于有效且較耐受可作為選擇。本組20例患者中有3例未應用抗真菌治療，最終導致死亡，另17例接受全身抗真菌治療患者，14例患者臨床好轉或痊愈，提示及時針對PSM抗真菌治療的必要性。

因此，目前臨床工作者在診治結締組織病或應用免疫抑制劑患者中，應警惕合并PSM的可能，應追問本病流行區域、居住史和旅行史，出現相應癥狀時，應積極采集血、骨髓、淋巴結、病損皮膚等標本做病原學檢查進行確診，從而及早針對真菌治療。

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楊敏，Email:minyanggz@yahoo.com

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1004-583X(2017)06-0531-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.019

2017-02-05 編輯:王秋紅