多奈哌齊對一氧化碳中毒后遲發性腦病患者認知障礙的療效及安全性觀察

李 銳

河南鹿邑縣人民醫院神經內科 鹿邑 477200

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多奈哌齊對一氧化碳中毒后遲發性腦病患者認知障礙的療效及安全性觀察

李 銳

河南鹿邑縣人民醫院神經內科 鹿邑 477200

目的 觀察多奈哌齊治療一氧化碳中毒后遲發性腦病(DEACMP)認知障礙的臨床療效及其安全性。方法 選取我院2010-10—2016-03 DEACMP認知障礙患者40例，將其隨機分成觀察組和對照組各20例。對照組予高壓氧、激素、預防腦水腫、清除自由基、改善腦循環、營養神經、康復訓練等治療，療程6周；觀察組在對照組基礎上，予口服多奈哌齊5 mg，1次/d，療程6周。2組患者治療前，治療后2、4、6周進行蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡明智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分對比，2組治療后90 d進行安全性評定比較。結果 2組治療前后MoCA、MMS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療后2、4、6周，觀察組的MoCA、MMSE平均值較對照組均有不同程度提高，且隨治療時間延長，評分同步提高，但2組差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后90 d不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 綜合治療能顯著改善DEACMP的認知障礙，聯用多奈哌齊治療DEACMP認知障礙，能夠獲得臨床療效且安全可靠，其治療作用需加大樣本量、多中心及擴大多奈哌齊治療時問進一步研究探討。

多奈哌齊；一氧化碳中毒；遲發性腦病；認知障礙

一氧化碳中毒后遲發性腦病(DEACMP)指經急救治療，急性一氧化碳中毒患者癥狀完全消失，大多經2～60 d的假愈期，個別長達29 a[1]，再次出現異常神經精神癥狀，其臨床癥狀表現為大腦皮質局部、錐體及錐體外系功能障礙及精神意識障礙，其中以急性癡呆為主[2]，如生活無法自理，不認識熟人，重者有嚴重神經功能障礙[3]。在高壓氧等治療的基礎上，聯用多奈哌齊能夠明顯改善DEACMP認知障礙，目前國內研究報道尚少見[4-5]。本文旨在探討多奈哌齊治療DEACMP認知障礙的有效性及其安全性，現介紹如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取我院2010-10—2016-03收治的DEACMP認知障礙患者40例，隨機分成觀察組和對照組各20例。觀察組20例，男11例，女9例，年齡(47.23±8.23)歲，昏迷時間3～39 h，假愈期4～26 d，受教育年限(9.16±3.16)a，MoCA值(16.6±2.6)分，MMSE值(15.6±2.6)分。對照組20例，男9例，女11例，年齡(46.31±7.21)歲，昏迷時間4～40 h，假愈期3～25 d，受教育年限(8.84±3.785)a，MoCA值(16.6±3.5)分，MMSE值(15.5±2.5)分。2組患者昏迷時間、假愈期時間及年齡、性別、受教育年限、病情程度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治療方法 對照組予高壓氧、激素、預防腦水腫、改善腦循環、清除自由基、營養神經、康復訓練等治療，療程6周；觀察組在對照組基礎上予多奈哌齊(規格5 mg，衛材藥業，國藥準字J2004002)口服5 mg，1次/d，療程6周。

1．3 影像學檢查 40例均行頭顱MRI和腦電圖檢查，頭顱MRI均可見雙側大腦白質、蒼白球或基底節均呈不同程度的密度改變；腦電圖α波減慢或消失，彌散性θ波及δ波活動占優勢，可有尖波-棘-慢綜合波，高波幅棘波。

1．4 納入標準 (1)明確的一氧化碳中毒史；(2)急性一氧化碳中毒意識恢復后有2～60 d的假愈期；(3)以癡呆癥狀為其主要表現或有記憶力減退或其他認知功能損害主訴；(4)頭顱磁共振成像(MRI)廣泛的腦白質病變，腦電圖異常；(5)均取得患者或家屬知情同意[6-7]。

1．5 排除標準 (1)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)、混合型癡呆和帕金森、路易小體癡呆；(2)由腦炎、腫瘤、精神病、癲癇、甲狀腺功能低下等原因引起的認知障礙；(3)存在意識障礙、失明、聾啞等影響認知功能評價情況；(4)并發嚴重心、肺、腎等疾病；(5)對多奈哌齊過敏[8]。

1．6 評分標準 在2組患者治療前，治療后2、4、6周進行MoCA、MMSE評分。MoCA：評分標準：滿分36分，>126分為正常，對于受教育年限≤12 a者加1分；MMSE評分標準：滿分30分，每項正確得1分。正常值文盲≥17分；小學≥20分；初中及以上≥24分[9]。量表檢測均由經過培訓的同一位神經內科主治醫師完成。

1．7 記錄指標 記錄2組90 d病死率及不良反應(住院期間觀察及出院后通過門診隨訪、電話隨訪)。

2 結果

2．1 療效評定 2組治療后認知障礙均有不同程度的改善，治療后2、4、6周的MoCA、MMSE平均值均較治療前有顯著提高，2組治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療后2、4、6周觀察組的MoCA、MMSE平均值較對照組均有不同程度提高，隨著治療時間延長，評分也呈同步提高，但2組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表l。

表1 治療前后2組患者MoCA、MMSE評分比較 (±s，分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05

2．2 不良反應 觀察組1例腹瀉，1例皮疹，堅持口服多奈哌齊2～3 d后，上述癥狀自動消失；對照組l例乏力。治療組死亡1例(肺部感染)，對照組死亡1例(急性心肌梗死)，2組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

DEACMP的主要病理損傷為彌漫性大腦白質脫髓鞘，但髓鞘脫失的機制目前仍不清楚。海馬區與大腦學習記憶功能密切相關，其損傷會對這一功能產生嚴重影響。而DEACMP患者臨床表現正是以癡呆、記憶力受損等癥狀為主，提示海馬區神經元的壞死可能是DEACMP發病的病理基礎[10-11]。DEACMP病灶多累及血供氧供相對較差及有髓鞘的部位，如大腦白質病變、基底節區部位，腦白質病變則表現為智能障礙、精神異常、反應遲鈍、大小便失禁，腦白質病合并基底節區病變，臨床上則同時表現出智能障礙及錐體外系功能障礙癥狀。本研究中頭顱MRI顯示，病灶在雙側大腦白質、蒼白球或基底節，與相關研究一致[12-13]。DEACMP臨床最常見的是以癡呆為特征的遲發性腦病，如不認識家人，不會穿衣洗臉，生活不能自理，記憶力及計算力喪失或出現大、小便失禁，嚴重者可喪失勞動能力，甚至造成植物人狀態。存在明顯的認知障礙DEACMP患者，一方面可加重DEACMP的病情，不利于臨床療效[14]；另一方面，認知障礙嚴重影響了DEACMP患者的生活質量和預后。DEACMP的確切機制尚不清楚，目前有以下幾種學說：(1)缺血缺氧機制。CO易與血紅素鐵基團結合的特性是其毒性作用的基礎，從而出現缺氧損害，導致中樞神經系統病損。(2)細胞毒性機制。CO與細胞色素氧化酶結合，使氧利用受到抑制，導致細胞內線粒體呼吸功能和代謝過程受阻。(3)再灌注損傷和自由基學說。再灌注過程中會產生大量的自由基，并使細胞內鈣離子濃度顯著增加，這種變化參與DEACMP時神經髓鞘的損害。(4)興奮性氨基酸學說。急性CO中毒后腦組織中谷氨酸的釋放量顯著增加，通過細胞內鈣超載介導細胞毒性作用。雖然DEACMP發病機制尚未完全清楚，但大多數學者公認DEACMP與缺血缺氧有關。

多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，通過抑制膽堿酯酶降解并提高活性，改善神經遞質的傳遞功能。多奈哌齊上世紀被批準用于輕中度的AD治療，隨著研究進展，目前廣泛用于VaD、混合型癡呆和帕金森、路易小體癡呆及其他原因導致的癡呆，還有輕度認知障礙(MCI)。同時使用多奈哌齊不良反應少且輕，不良反應可自行消退。本實驗結果也證實，口服多奈哌齊是安全可靠。DEACMP患者大部分臨床癥狀具有可逆性，如不存在較為嚴重的致死因素或并發癥，多數患者可通過早期、規范的合理綜合治療，實現完全治愈，從而恢復其正常水平。多奈哌齊治療DEACMP認知功能障的可能作用機制：(1)多奈哌齊對大腦內乙酰膽堿酯酶的抑制作用，強于其在血漿中對乙酰膽堿酯酶的抑制作用，多奈哌齊在腦內的濃度比血漿內的濃度高6～8倍。研究發現大腦皮質和海馬回是多奈哌齊在顱內作用最敏感的結構。(2)多奈哌齊可使全腦血流量全面增加，額葉是腦血流增加最為明顯的區域。(3)多奈哌齊也可以降低大鼠海馬神經N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-asparfate receptor 1，NMDARl)的表達，提高抗氧自由基，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活力，從而對大鼠海馬神經元有保護作用[15]。該實驗檢測評定標準采用MoCA和MMSE相結合，在檢測、評定DEACMlP認知障礙時，可起到很好的互補作用，能夠避免漏診部分DEACMP認知障礙患者，從而早期治療。同時MoCA和MMSE得分具有較好的相關性。因MMSE只能檢出較嚴重的認知障礙患者，敏感性相對MoCA量表較低；MoCA可檢出MMSE所遺漏的認知功能輕度減退的患者。與MMSE相比，MocA敏感度和準確性高，評估的認知領域更全面，重測信度較好[16]。

總之，綜合治療DEACMP，能夠有效改善DEACMP患者的認知障礙，提高患者智能水平，同時聯合使用多奈哌齊治療，能夠進一步改善患者認知障礙，且安全可靠，具有較高的臨床推廣和使用價值，由于本實驗的樣本量較小和未進行中心研究，結果需要擴大樣本量和多中心復測后進一步證實。

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(收稿2017-01-11)

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1673-5110(2017)09-0101-03