重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療高級(jí)別人腦膠質(zhì)瘤的臨床療效

靳彩玲 趙樹鵬 楊 軍 陳美玲 亢曉春 牛紅蕊 張 敏△

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1)腫瘤科 2)神經(jīng)外科 衛(wèi)輝 453100

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療高級(jí)別人腦膠質(zhì)瘤的臨床療效

靳彩玲1)趙樹鵬2)楊 軍1)陳美玲1)亢曉春1)牛紅蕊1)張 敏1)△

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1)腫瘤科 2)神經(jīng)外科 衛(wèi)輝 453100

目的 探討重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床療效及安全性。方法 回顧性分析新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2012-01—2014-12收治的80例高級(jí)別人腦膠質(zhì)瘤患者，其中40例采取放療聯(lián)合替莫唑胺化療的患者為對(duì)照組，40例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑素治療的患者為觀察組。治療后隨訪2 a并進(jìn)行實(shí)體腫瘤客觀療效、藥物安全性的評(píng)定。結(jié)果 對(duì)照組和觀察組的有效率分別為45.0%和70.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1 a、2 a存活率分別為50.0%、35.0%和72.5%、62.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本組病例不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無Ⅲ級(jí)以上的反應(yīng)，不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤能顯著提高近遠(yuǎn)期臨床療效，安全性高，值得進(jìn)一步臨床研究。

膠質(zhì)瘤；調(diào)強(qiáng)放療；重組人血管內(nèi)皮抑素；替莫唑胺

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤是指顱內(nèi)WHO分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的高度惡性腫瘤，呈浸潤性生長，手術(shù)不易全切，復(fù)發(fā)率及病死率較高，主要包括間變性星形細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。近年來，替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)高級(jí)膠質(zhì)瘤的治療已取得較好的療效，但預(yù)后仍不滿意，平均生存時(shí)間約為14.6個(gè)月[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移與腫瘤的血管形成密切相關(guān)，抑制腫瘤新生血管的生長能減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。恩度(重組人血管內(nèi)皮抑素)是我國自主研發(fā)的新型抗血管生長藥物，可通過調(diào)控下游靶基因，如VEGF等的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用[2]。本研究回顧性分析2012-01—2014-12新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的80例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，探討重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的近遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本組80例患者中男42例，女38例，年齡18～70歲，平均45.4歲，生活質(zhì)量功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)均>60分。術(shù)后病理結(jié)果均證實(shí)WHO分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤，其中Ⅲ級(jí)34例(包括21例間變型星形細(xì)胞瘤，9例間變型少突-星形細(xì)胞瘤，4例間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤46例。腫瘤部位：額葉25例，顳葉22例，頂枕葉15例，島葉12例，腦干4例，丘腦2例。80例患者分為對(duì)照組(40例)和觀察組(40例)，對(duì)照組采取替莫唑胺聯(lián)合放療，觀察組在替莫唑胺聯(lián)合放療的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑素。

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷明確為腦膠質(zhì)瘤Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(2)年齡18～70歲；(3)KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，無明顯放、化療禁忌；(4)本次治療前后未接受過其他放、化療；(5)磁共振上有可測(cè)量的病灶；(6)均簽署知情同意書。

1．2 治療方法 放療：對(duì)照組采取同期放化療，放療采用CT模擬定位調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，患者仰臥位，并用熱塑頭頸罩進(jìn)行固定，激光燈擺位。從顱頂至下頜邊緣行CT連續(xù)掃描，層厚3 mm，采集影像資料。在MRI 指導(dǎo)下，進(jìn)行靶區(qū)勾畫，勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)，高危CTV1為T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+外放2 cm，低危CTV2為T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2加權(quán)像上的異常區(qū)域+外放2 cm。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為CTV 外放0.5 cm，GTV 、CTV1和CTV2均需要外擴(kuò)處理5 mm，分別將其定義為PGTV、PTV1 和PTV2。處方劑量：PGTVnx 63 Gy/30次，PTV1 60 Gy/30次，PTV2 54 Gy/30次。采用6 MV X線，每周5次。

化療：在放療期間按75 mg/(m2·d)口服替莫唑胺，同步放化療結(jié)束后4周進(jìn)行6個(gè)周期的替莫唑胺輔助治療，第1周期的劑量150 mg/(m2·d)，連續(xù)口服5 d，然后停藥23 d，第2周期200 mg/(m2·d)。觀察組在同步放化療第1天給予重組人血管內(nèi)皮抑素15 mg/d，加入生理鹽水500 mL中緩慢靜脈滴注，連續(xù)14 d，21 d為1周期，共4個(gè)周期。依據(jù)2組患者治療期間的病情給予激素、脫水、止吐、護(hù)胃、保肝等對(duì)癥治療。

治療期間，每周復(fù)查血常規(guī)，肝腎功電解質(zhì)、心電圖等，評(píng)價(jià)其不良反應(yīng)。第1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，1 a后每半年復(fù)查1次，均行頭顱增強(qiáng)MRI檢查，評(píng)價(jià)療效。末次隨訪時(shí)間2016-10。其中對(duì)照組2例失訪，觀察組1例失訪，失訪時(shí)間按死亡時(shí)間計(jì)算。

1．3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評(píng)價(jià)依據(jù)新的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[3]：完全緩解(CR)：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：縮小至少30%，至少維持4周；穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間；進(jìn)展(PD)：增加超過20%，或出現(xiàn)新的病灶。有效率(RR)=CR+PR。不良反應(yīng)評(píng)估參照美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CT-CAE)4.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定性資料以率或百分比表示，2組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，多組比較采用行×列表的χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 治療完成情況 80例高級(jí)別人腦膠質(zhì)瘤患者均完成放療，隨訪中1例因替莫唑胺的骨髓抑制行3周期輔助化療后未再繼續(xù)化療，其他患者均未因治療的不良反應(yīng)中斷TMZ輔助治療。隨訪中若出現(xiàn)可復(fù)發(fā)及進(jìn)展，則不再繼續(xù)進(jìn)行TMZ的后續(xù)治療。

2．2 2組近期療效比較 治療前行顱腦MRI增強(qiáng)掃描判斷腫瘤大小，放療結(jié)束后4周行MRI增強(qiáng)掃描。觀察組總有效率70.0%，對(duì)照組為45.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．3 2組遠(yuǎn)期療效比較 2組1 a、2 a總生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組近期療效比較 [n(%)]

表2 2組遠(yuǎn)期療效比較 [n(%)]

2．4 2組不良反應(yīng)比較 2組近期不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能異常等，多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，無Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)。觀察組中15例出現(xiàn)惡心，對(duì)照組中13例出現(xiàn)惡心，給予護(hù)胃、止吐治療后癥狀均得到緩解。觀察組中15%的患者出現(xiàn)高血壓，對(duì)照組中5%的患者出現(xiàn)高血壓，這種高血壓為一過性高血壓，是恩度聯(lián)合替莫唑胺特有的不良反應(yīng)，停藥后血壓恢復(fù)正常。2組均有輕度肝功損傷，給予異甘草酸鎂保肝治療后，肝功恢復(fù)正常。2組胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝功異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)，2組均未見心臟、腎臟損傷，未見皮膚過敏反應(yīng)，未見放射性腦病。

表3 2組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

人腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤，呈浸潤性生長，惡性程度較高，尤其高級(jí)別膠質(zhì)瘤周圍組織浸潤廣泛，腫瘤無邊界，有時(shí)腫瘤靠近腦功能區(qū)，手術(shù)難以完全切除，易復(fù)發(fā)，治療效果往往不佳[4]。目前，高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療策略是首選在安全范圍內(nèi)盡可能手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后應(yīng)常規(guī)輔以放療和化療，以減少腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者的生存周期。

術(shù)后替莫唑胺化療并同步放療是目前公認(rèn)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤最佳輔助治療手段。替莫唑胺是第二代口服烷化劑類抗腫瘤藥物，完全親脂性，在體內(nèi)可不通過肝臟代謝，易透過血腦屏障，在腦腫瘤中的濃度高于正常腦細(xì)胞，可作用于腫瘤細(xì)胞各個(gè)分裂時(shí)期，使腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有廣譜抗腫瘤活性。同時(shí)替莫唑胺還具有放療增敏作用，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，同時(shí)也可減少腫瘤耐藥，從而提高治療效果[5]。宗慶華等[6]對(duì)37例腦間變性星形細(xì)胞瘤術(shù)后患者進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療并聯(lián)合替莫唑胺化療，結(jié)果顯示，該治療方法可在一定程度上改善腦間變性星形細(xì)胞瘤術(shù)后患者的預(yù)后。我們對(duì)40例高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后常規(guī)行替莫唑胺并同步放療，治療后總有效率為45.0%，1、2 a總生存率分別為62.5%和35.0%，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。然而，在此種治療模式下患者的復(fù)發(fā)率仍較高，替莫唑胺能提高多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤患者無病生存率，但總體生存時(shí)間未明顯延長。

研究表明，腫瘤的復(fù)發(fā)與瘤體內(nèi)含有乏氧細(xì)胞密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞在快速增殖過程中消耗大量氧，缺氧是惡性腫瘤內(nèi)部普遍存在的現(xiàn)象[8]。乏氧細(xì)胞及其受體能夠促進(jìn)腫瘤新生血管形成，導(dǎo)致腫瘤的侵襲及播散。Seiz等[9]研究認(rèn)為，低劑量抗血管靶向治療可能是一種新的輔助治療手段。恩度是我國自主研制的腫瘤血管內(nèi)皮增生抑制劑，能通過調(diào)控下游靶基因，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)及其受體的轉(zhuǎn)錄，特異性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而減少腫瘤新生血管的生成，其對(duì)食管癌、宮頸癌、肺癌、大腸癌等多種腫瘤細(xì)胞有明顯抑制作用[10]。與其他腫瘤一樣，在常規(guī)放化療的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑素不僅能夠改善高級(jí)別膠質(zhì)瘤內(nèi)部的缺氧環(huán)境，提高其對(duì)放療的敏感性，且能使腫瘤血管結(jié)構(gòu)暫時(shí)正?；?，使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，提高腫瘤內(nèi)部的血藥濃度，對(duì)放化療起到協(xié)同作用，更加有效地抑制腫瘤的生長，減少復(fù)發(fā)。李巖等[11]對(duì)74例復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行臨床研究，其中37例恩度聯(lián)合替莫唑胺聯(lián)合化療的患者比單用替莫唑胺化療的患者有更好的客觀療效，相對(duì)延長患者中位無進(jìn)展生存期。本組結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療與單純替莫唑胺聯(lián)合放療治療高級(jí)別人腦膠質(zhì)瘤相比，在治療初期加入重組人血管內(nèi)皮抑素，觀察組患者治療有效率、1 a生存率和2 a生存率均顯著高于對(duì)照組，說明在放化療的基礎(chǔ)上加用恩度能夠顯著改善腦膠質(zhì)瘤患者的近期和遠(yuǎn)期臨床療效，具有協(xié)同作用，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。

恩度常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，少見的不良反應(yīng)主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過敏反應(yīng)。觀察組患者1～2級(jí)胃腸反應(yīng)發(fā)生率為37.5%，無3～4級(jí)胃腸反應(yīng)發(fā)生；1～2級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為30.0%，無3～4級(jí)骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生。觀察組與對(duì)照組間胃腸反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制、肝功異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組均未見心臟損傷，未見皮膚過敏反應(yīng)。本研究顯示，在放化療基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑素，不良反應(yīng)無明顯增加，與文獻(xiàn)[14]結(jié)果一致。在替莫唑胺化療并同步放療治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑素具有一定的安全性，近、遠(yuǎn)期療效好，值得臨床推廣。

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(收稿2016-12-08)

Clinicaleffect of recombinant human endostatin combined radiotherapy and chemotherapy for high-grade gliomas

Jin Cailing﹡，Zhao Shupeng，Yang Jun，Chen Meiling，Kang Xiaochun，Niu Hongrui，Zhang Min

﹡Department of Oncology，the First Hospital of Xinxiang Medical College，Weihui 453100，China

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of recombinant human endostatin combined radiotherapy and chemotherapy for high-grade gliomas．Methods Totally 80 cases of brain glioma from January 2012 to December 2014 in the First Hospital of Xinxiang Medical College were divided into control group and observation group，40 cases in each group．The control group adopted radiotherapy combined with temozolomide chemotherapy，observation group applied recombinant human endostatin based on the control group．The patients were followed up for 2 years，and the objective curative effect and the safety of drugs were evaluated．Results The effective rate of the control group and the observation group were 45% and 70%，respectively，the difference was statistically significant (P<0.05)．The one-year and two-year survival rate was 50%，35% and 72.5%，62.5%，respectively．The difference of survival rate between two groups was statistically significant (P<0.05)．The adverse reactions were mostly from gradeⅠto grade Ⅱ．No grade Ⅲ or more adverse reactions were observed．There was no significant difference on adverse reactions (P>0.05)．Conclusion Recombinant human endostatin combined radiotherapy and chemotherapy for high grade gliomas can significantly improve the short- and long-term clinical efficacy with a certain safety．It was worth for further clinical study．

Glioma；Intensity modulated radiothempy；Recombinant human endostatin；Temozolomide capsule

R730.264

A

1673-5110(2017)11-0024-04

△通訊作者：張敏，女，副教授，博士，研究方向：腫瘤內(nèi)科