舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性

張 斌 陳小兵

1)河南夏邑縣人民醫(yī)院腫瘤科 夏邑 476400 2)河南省腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭州 450008

舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性

張 斌1)陳小兵2)

1)河南夏邑縣人民醫(yī)院腫瘤科 夏邑 476400 2)河南省腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭州 450008

目的 觀察舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性。方法 選擇122例晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各61例，對(duì)照組采用長(zhǎng)效奧曲肽治療，觀察組采用舒尼替尼治療。隨訪6個(gè)月，比較2組腫瘤直徑、臨床療效、不良反應(yīng)等。結(jié)果 治療6個(gè)月后，觀察組腫瘤直徑<1 cm者占83.61%，明顯高于對(duì)照組的50.82%(χ2=14.878，P<0.01)；疾病控制率93.44%，明顯高于對(duì)照組的80.33%(χ2=4.604，P<0.05)；腎功能損害、肝功能損害明顯低于對(duì)照組(14.75% vs 29.51%，19.67% vs 39.34%，χ2=3.853、5.674，P<0.05)。結(jié)論 舒尼替尼治療有助于控制晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)展，減輕肝、腎功能損害程度，改善生活質(zhì)量。

進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；晚期；舒尼替尼；疾病控制；不良反應(yīng)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)是一組極其罕見的、異質(zhì)性較高的腫瘤，具有低度惡性、生長(zhǎng)緩慢的特點(diǎn)[1]。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于胃腸道脫羧酶細(xì)胞和氨前體，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最常見的一類[2]。患者臨床癥狀不典型，診斷和治療較為困難，非手術(shù)療法以長(zhǎng)效奧曲肽使用較多，但藥物用量較大、療效欠佳，且對(duì)肝、腎功能的損害大[3]。舒尼替尼可抑制NET血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞因子受體等，從而抑制腫瘤血管的生成[4]。本文采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，分析舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1．1 一般資料 選擇122例晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者為研究對(duì)象，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知研究事項(xiàng)后所有患者或家屬均簽署知情同意書，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各61。觀察組男35例，女26例；年齡22～76歲，平均51.35歲；TNM分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期29例。對(duì)照組男34例，女27例；年齡22～77歲，平均51.73歲；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期30例。2組性別、年齡、腫瘤分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。1．2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織病理學(xué)檢查確診為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；(2)影像學(xué)檢查確診為晚期進(jìn)展腫瘤，失去手術(shù)機(jī)會(huì)；(3)TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；(4)年齡22～77歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前合并心、肝、腎等臟器功能不全；(2)組織學(xué)分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌；(3)可手術(shù)根治的早期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；(4)體質(zhì)過敏者。

1．3 方法 對(duì)照組使用長(zhǎng)效奧曲肽(Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20090948，規(guī)格1 mL：0.1 mg)治療，起始劑量20 mg，逐漸加量，到第4周時(shí)注射劑量30 mg，4周一療程。長(zhǎng)效奧曲肽的成分主要是微球蛋白，由于顆粒大，容易造成針管阻塞，注射過程中應(yīng)尤為注意。

觀察組給予舒尼替尼(意大利輝瑞公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20100777，規(guī)格12.5 mg/粒)治療，標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量37.5 mg/d，如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可逐漸減量至12.5 mg。2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1．4 觀察指標(biāo)

1．4．1 腫瘤直徑：治療6個(gè)月后，采用MRI、CT等影像學(xué)方法測(cè)量腫瘤直徑，比較2組腫瘤直徑<1 cm、<2 cm和≥3 cm的患者情況。

1．4．2 臨床療效：采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[5]評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解(CR)：病灶完全消失且維持時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%，維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶兩徑乘積減少<25%或增大<25%；病變進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR、PR所占總例數(shù)百分比，疾病控制率為CR、PR、SD所占總例數(shù)的百分比。

1．4．3 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間骨髓抑制、腹瀉、高血壓、腎功能損害、肝功能損害等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2．1 腫瘤直徑 治療6個(gè)月后，觀察組腫瘤直徑<1 cm者51例，腫瘤直徑<2 cm者8例，腫瘤直徑≥3 cm者2例；對(duì)照組腫瘤直徑<1 cm者31例，腫瘤直徑<2 cm者13例，腫瘤直徑≥3 cm者17例。觀察組腫瘤直徑<1 cm者占83.61%，明顯高于對(duì)照組的50.82%(χ2=14.878，P<0.01)。

2．2 2組療效比較 2組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組疾病控制率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2．3 2組不良反應(yīng)比較 2組骨髓抑制、腹瀉、高血壓等不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組腎功能損害、肝功能損害明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組療效及疾病控制率比較 [n(%)]

表2 2組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最常見的一種，臨床表現(xiàn)與某些激素和肽類物質(zhì)的過度分泌相關(guān)，大部分患者癥狀不明顯[6]。早期診斷較為困難，而晚期進(jìn)展的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較多見[7]。奧曲肽是第一個(gè)用于臨床的生長(zhǎng)抑素類似物，長(zhǎng)效奧曲肽在分化好的中腸NET中，中位生存期為14.3個(gè)月，但患者的肝、腎功能受到嚴(yán)重影響[8]。

舒尼替尼是一種新型靶向藥物，對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs)、干細(xì)胞因子受體(stem cell factor recep-tor，SCFR)、VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)等血管生成相關(guān)因子均具有顯著的抑制作用，對(duì)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較好的抗腫瘤活性[9]。Ito等[10]通過對(duì)12例進(jìn)展型胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)臨床資料分析報(bào)道，有效率與疾病控制率分別為50%、75%，1 a無疾病進(jìn)展時(shí)間為71%。隨著舒尼替尼引進(jìn)中國市場(chǎng)，對(duì)于中國患者的臨床研究也逐漸展開。舒尼替尼對(duì)中國患者的敏感程度高于歐洲患者，中位生存期和無疾病進(jìn)展時(shí)間高于歐洲患者[11]。本研究中，隨訪6個(gè)月時(shí)，觀察組腫瘤直徑<1 cm者比例、疾病控制率均明顯高于對(duì)照組，提示舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤療效值得肯定。

舒尼替尼是一種生物靶向制劑，針對(duì)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的血管生成靶點(diǎn)，尤其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有很好的抑制作用[12]。由于舒尼替尼的作用靶點(diǎn)準(zhǔn)確，對(duì)正常細(xì)胞的殺傷小，不良反應(yīng)低于生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽[13]。國外學(xué)者研究表明，舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要不良不為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、皮疹等，且均為3/4級(jí)不良反應(yīng)，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較少[14-15]。本研究中，2組骨髓抑制、腹瀉、高血壓等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組肝、腎功能損害發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，說明舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)分泌腫瘤安全性值得肯定。

總之，舒尼替尼治療有助于控制晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量，且安全可靠。本研究局限性在于未對(duì)不同TNM分期晚期胃腸道進(jìn)展神經(jīng)分泌腫瘤患者進(jìn)行比較，且缺乏舒尼替尼可能作用機(jī)制的深入分析，因此，舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性仍待進(jìn)一步研究。

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(收稿2016-12-15)

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