左卡尼汀注射液包材選擇對滅菌穩定性的影響

左逸銘+王雨欣

[摘 要]本次研究主要是分析不同滅菌條件對左尼卡汀注射液有關物質的影響，并對其產生原因進行相關探討。目的：改善左卡尼丁注射液的滅菌條件，探討包材在注射液滅菌中的重要作用。方法：將自制的左卡尼丁注射液封裝于不同材質的安瓿瓶中，對其在不同條件下進行滅菌后，用高校液相色譜法分析其所含雜質的含量。結果：左卡尼汀注射液在121℃的濕熱參數下滅菌20min效果最佳，包材中的硅元素會加速雜質2（5H）-呋喃酮的產生。結論：在滅菌過程中，會使左卡尼汀注射液再不同程度上產生降解，建議采用低硼硅安瓿瓶包裝，121℃濕熱滅菌時，滅菌時間應控制在20min以內。

[關鍵詞]左卡尼汀注射液；滅菌工藝；包材

中圖分類號：TQ460.1 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2017）16-0146-01

1 材料

1.1 儀器

E2695型高效液相色譜儀（美國Waters公司，包括2489型紫外檢測器、2998型PDA檢測器、e2696型泵），CP225D分析天平（美國Sartorius公司），Orion3star型酸度計（美國Thermo公司），ventice1155型強制對流干燥箱（MMM公司）。

1.2 試藥

左卡尼汀原料藥（東北制藥集團有限公司）；雜質A對照品（歐洲藥典對照品，純度100%）；2（5H）-呋喃酮對照品（百靈威公司，純度98%）；硅元素標準（1000μg·m L-1，國家有色金屬及電子材料分析測試中心）。

低硼硅玻璃安瓿（2mL，透明，成都金鼓藥用包裝有限公司）；低硼硅玻璃安瓿（2mL，棕色，濟南力諾玻璃制品有限公司）；中性硼硅玻璃安瓿（2mL，透明，成都金鼓藥用包裝有限公司）。

2 方法

2.1 樣品制備

稱取左卡尼汀原料藥，按照企業提供的處方制備左卡尼汀注射（200mg·mL-1），將pH值通過鹽酸調節到6.2，分別裝置到不同材質的安瓿瓶中，熔封，分別取20支在121℃濕熱滅菌15、20、30min，即可。

在自制左卡尼汀注射液中加入標準硅溶液，制配出含硅5μg·m L-1的左卡尼汀注射液，分別裝置在不同材質的安瓿瓶中，熔封，分別取20支在121℃濕熱滅菌15、20、30min，即可。

2.2 溶液配制

將不同滅菌條件下的樣品取出并均勻混合，精密量取5mL放置到100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，配制成質量濃度為10mg·mL-1的左卡尼汀溶液，作為供試品溶液。

將雜質A和2（5H）-呋喃酮對照品適量取出，精密稱量，用流動相溶解并稀釋，制成每毫升含32.49μg雜質A和5.14μg2（5H）-呋喃酮溶液，作為混合對照品溶液。

2.3 色譜條件

采用高效液相色譜法測定，色譜柱：APS-2HYPERSIL（250mm×4.6mm，5μm，Thermo）；流動相：0.05mol·L-1磷酸鹽緩沖液（pH=4.7）-乙腈（35∶65，v/v）；檢測波長：205nm；流速1mL·min-1；柱溫：30℃；進樣量：20μL。

在計算中，雜質A，2（5H）-呋喃酮的含量依據外標法進行計算，其他雜質含量依據面積歸一化法計算。

3 結果

試驗數據表明，滅菌前后左卡尼汀注射液及含硅左卡尼汀溶液的有關數據結果詳見表1、2、3。

3.1 滅菌時間不同對滅菌穩定性的影響

在121℃下，滅菌時間為15min、20min、30min，分析不同滅菌時間對制劑穩定性的影響，結果顯示，滅菌過程中會導致左卡尼汀的降解，降解產物以2（5H）-呋喃酮（保留時間大約為3min）和未知雜質X（相對保留時間大約為0.6min）。121℃下濕熱滅菌20min，左卡尼汀注射液中雜質含量與滅菌15min雜質含量相比基本變化不大；滅菌30min，試驗樣品中雜質A、2（5H）-呋喃酮的含量明顯增加。由此看來，推測左卡尼汀注射液中2（5H）-呋喃酮主要是有濕熱滅菌工藝產生的。

3.2 不同材質安瓿瓶對滅菌穩定性的影響

在前期試驗準備階段，將制備好的左卡尼汀注射液放置于25mL量瓶中，以121℃進行加熱30min，進行相關物質檢測，結果顯示，并未發現2（5H）-呋喃酮；而用安瓿瓶包裝的左卡尼汀注射液，以121℃進行加熱30min，左卡尼汀注射液中3種主要雜質含量均有增加，其中2（5H）-呋喃酮增加最為明顯。因此，可以推測出，安瓿瓶中某種成分可能是參與左卡尼汀注射液降解生成2（5H）-呋喃酮的重要因素。

通過表1、2/3可以得出，121℃下滅菌15min，中性硼硅安瓿瓶中左卡尼汀注射液中產生2（5H）-呋喃酮是低硼硅安瓿瓶的3倍，由于中性硼硅安瓿瓶中硅元素含量要比低硼硅安瓿瓶中硅元素含量要高，因此，可以推測出，硅元素在滅菌過程中可能加速了左卡尼汀注射液的雜質生成。

3.3 硅元素的影響

為了證實在滅菌過程中，硅元素是否加速了左卡尼汀注射液的雜質生成，通過進行實驗，比較了在滅菌條件不同的情況下，普通左卡尼汀注射液與含硅左卡尼汀注射液的有關物質的含量，通過表2、表3可以得出，含硅的左卡尼汀注射液中2（5H）-呋喃酮的含量要高于不含硅的普通左卡尼汀注射液中2（5H）-呋喃酮的含量，由此可以推測出硅元素在左卡尼汀注射液加熱過程中，會對左卡尼汀注射液進行降解從而生成2（5H）-呋喃酮有一定的作用，但是對雜質A和雜質X的含量幾乎沒有什么影響。

4 討論

對于藥品來說，在進行滅菌工藝時，除了應提供足夠的F0值，保證滅菌效果外，還應注意在滅菌過程中對產品的物理化學性能的保持，充分考慮到藥物降解的問題，保證藥效的發揮。其次，對于滅菌時間來說，滅菌時間也不宜過長，滅菌時間過長也會引起降解作用產生，導致雜質增加，直接影響到藥效的完全發揮。因此在滅菌過程中，要充分考慮藥品的實際情況，綜合分析滅菌工藝對藥品質量的具體影響，在保證除菌的同時還要兼顧藥效作用的發揮。

5 結論

左卡尼汀注射液滅菌過程中會使其出現不同程度上的降解，在相同溫度下，滅菌時間不同，注射液中雜質含量也不同，滅菌時間過長，就會導致注射液中雜質A、2（5H）-呋喃酮以及雜質X的含量都有所增加，故滅菌時間因以20min為宜，切勿超過20min。其次，在包裝左卡尼汀注射液時，應選擇低硼硅安瓿瓶進行包裝。

參考文獻

[1] 李沫，于明，張耀文，蔣丹丹，劉美辰，孫苓苓.左卡尼汀注射液包材選擇對滅菌穩定性的影響[J].中南藥學，2017，01：29-32.

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