細胞自噬與腫瘤治療研究進展

王程遠，焦 勇，張 波 （第四軍醫大學唐都醫院泌尿外科，陜西西安710038）

細胞自噬與腫瘤治療研究進展

王程遠，焦 勇，張 波 （第四軍醫大學唐都醫院泌尿外科，陜西西安710038）

自噬是應激狀態下細胞內的一種物質分解、回收循環系統，以維持細胞的基本穩態．自噬廣泛參與多種生理和病理過程．自噬與腫瘤關系復雜，對腫瘤治療具有雙重作用．本文對細胞自噬及其與腫瘤治療關系研究進展進行綜述．

自噬；作用機制；腫瘤；治療；綜述文獻

0 引言

細胞死亡是細胞生命活動不可逆的終止，關于細胞死亡的研究貫穿于生命科學的各個領域．細胞死亡形式主要有三種類型：細胞壞死（necrosis）、細胞凋亡（apoptosis）、細胞自噬 （autophagy）［1］．細胞自噬現象發現于20世紀90年代，是一種分解代謝過程，通過消化自身內部物質的方式，對細胞代謝中物質、能量進行質量控制、改造和監督，以維持細胞穩態、保持多細胞生物生存［2-3］．自噬水平異常與人類多種疾病關系密切，自噬和腫瘤關系復雜，對腫瘤治療具有雙重作用．自噬水平異常影響腫瘤發生、發展，并在腫瘤治療及治療抵抗中起重要作用［4-6］．

1 自噬的發生過程

自噬是細胞應激狀態下的一種分解代謝過程，通過消化自身內部物質的方式，維持自身內環境穩定，清除異常蛋白質結構和細胞器，實現物質循環利用，獲取營養，保持細胞活力，以自噬體的形成為特點［7］．細胞自噬在真核細胞生物中普遍存在，但在人類成體機體水平，多出現在病理狀態下，如營養不足、氧化應激、缺氧、生長因子缺乏、感染、高溫、電離輻射、DNA損傷等，細胞會啟動自噬程序［8］．依據底物進入溶酶體的途徑不同，可分為三種類型：微自噬（microautophagy）、分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）、巨自噬（macroautophagy）［4］．微自噬指溶酶體直接內陷，包裹受損傷的細胞器并降解，沒有自噬泡的形成過程．巨自噬是細胞內老化或受損的細胞器或蛋白質由起源于內質網和高爾基體的雙層膜性小泡包裹，然后送入溶酶體降解消化的過程．分子伴侶介導的自噬指胞漿內靶蛋白質分子先結合到分子伴侶上，通過分子伴侶的中間作用轉運到溶酶體中降解．胞漿中大分子物質通過巨自噬過程被雙膜結構的自噬體包裹，與溶酶體融合后分解，分解產生的小分子物質（如氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等）進入有氧循環合成蛋白質或產生能量．

自噬過程分為以下幾個階段：自噬的啟動、降解物的選擇、自噬體的形成、自噬體的降解，其中自噬體的形成是最主要的環節．由短暫饑餓誘發的經典巨自噬生物過程包括以下幾個序貫的基本生物學步驟：誘導、成核、擴張、完成、融合、降解、再循環．自噬是高度保守的、受到復雜調控的過程．巨自噬整個過程迅速，常常在數分鐘內完成，對底物批量降解，沒有底物選擇性，是類似于泛素化-蛋白酶體的降解過程［9］（圖1）．短暫的饑餓誘發巨自噬，如果饑餓或營養不良持續存在，CMA將取代巨自噬．三種形式的細胞自噬在不同應激強度、不同應激持續時間、底物選擇方面各有特點，以適應自身環境變化，達到能量消耗、營養攝取、物質循環利用的最佳平衡．依據上游調控信號途徑不同，主要有依賴mTOR（mammalian target of rapamycin，mTOR）的信號途徑和非依賴mTOR的信號途徑［10］．mTOR是絲／蘇氨酸蛋白激酶，也是激素、ATP的感受器，能夠感受營養和能量的變化，對細胞生長起調節作用．

圖1 自噬主要途徑的概況（引自參考文獻［9］）

2 自噬的生物學功能

自噬在細胞生命活動中發揮著重要作用．在真核細胞生物中普遍存在，在機體營養充足時，自噬通常維持在較低水平．當細胞受到某些不利刺激時，自噬水平迅速上調．正常情況下，自噬參與細胞發育、分化，促進胚胎正常發育，清除錯誤折疊蛋白質及多余蛋白質、細胞器，維持內環境穩定［11-13］，維持干細胞處于靜止狀態，抵抗衰老［14］．在應激狀態下，可以調整細胞新陳代謝和耗氧量，清除受損蛋白質及細胞器，保護細胞基因免受損傷，其產物（如氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等）可作為細胞及時更新的原料，達到物質及能量的優化處理，以應對不利刺激，為細胞存活創造條件［2，13］．自噬參與先天性免疫及獲得性免疫機制形成，抵御感染因子，調節免疫及炎癥［6，15］．可見，自噬是細胞和組織再造的一個動態循環系統，對細胞代謝中物質、能量進行質量控制和改造［15-17］．自噬水平異常與人類一系列疾病關系密切，如惡性腫瘤、帕金森病等神經退行性病變、克羅恩病等炎癥性疾病，以及白內障、腎小球硬化癥，與惡性腫瘤的關系尤其密切［10，18-20］．

3 自噬的調控

細胞自噬的調控過程十分復雜，涉及許多調節因子參與，現已發現有20余種自噬相關蛋白及多種調控基因．細胞自噬的調控機制目前尚未完全明確．Mizushima等［8］通過實驗證實，在眾多調節因子中，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一個關鍵的抑制性調節因子．正常生長條件下，細胞的mTOR為活化狀態，細胞內的自噬被抑制．PI3K-Akt-mTOR，LKB1-AMPK-mTOR和p53等信號通路是細胞自噬發生的主要上游調控分子．此外，免疫系統也參與自噬的調節．參與調節自噬的免疫細胞因子主要由CD4陽性T細胞分泌，分為Th1細胞型和Th2細胞型．其中Th1型細胞因子INF-γ能夠促進自噬，而Th2型細胞因子IL4和IL5卻可以抑制自噬［21］．自噬體形成后與溶酶體的融合還受胞質內pH值的影響，胞質內的酸性環境能促進它們的融合，而pH值的升高則抑制這個過程．

參與細胞自噬的調控信號通路現已明確的主要有以下幾條：①RAS和PI3K-Akt-mTOR通路，該通路整合細胞營養、生長因子、能量狀態，調控細胞生長與增殖，作為最主要的調控因子參與細胞自噬調控．mTOR是多條信號通路的重要交匯點，mTOR主要以兩種不同復合物形式存在，即mTORC1和mTORC2．RAS是一種小G蛋白，可激活下游效應物Raf，使EMK1／2絲氨酸殘基磷酸化，進而激活 MAPK．②LKB1-AMPK-mTOR通路，腺苷酸活化蛋白激（AMP-activated protein kinase，AMPK）是能量變化的感受器，在饑餓或營養缺乏時，可激活 AMPK［18］．③p53通路，p53是一種重要的抑癌基因，對細胞自噬的調控作用是雙重的，具體發揮何種作用取決于p53在細胞的位置，核內的p53作為轉錄因子促進自噬發生，而胞漿內的p53作為抑制因子抑制自噬發生［18］．④其他調控因子：Beclin 1被認為是一種重要的自噬調控蛋白，在肝癌、胃癌中表達下調，能與多蛋白復合體（如PI3KC3、hVps34、Atg14L和p150等）結合，形成自噬非常重要的囊泡成核復合體，促進自噬發生［6］．FoxO家族基因作為轉錄因子，不僅能誘導自噬，還可與其他自噬通路相互作用，調節自噬的發生．PTEN是一種抑癌基因，在多種腫瘤細胞發現PTEN突變，通過PI3K／PKB通路來促進自噬（圖2）．

圖2 哺乳細胞自噬過程中的信號調控通路主要（引自參考文獻［22］）

4 自噬與腫瘤

自噬作為細胞和組織再造的一個動態循環系統，是維持細胞穩態、保持多細胞生物生存力的一種重要保護機制，自噬水平異常打破了這種動態平衡，自噬異常可能與人類多種疾病有關，惡性腫瘤生物學行為改變過程伴隨自噬水平的調節［19］．腫瘤與自噬關系復雜，并相互影響，自噬對腫瘤具有雙重作用，自噬活動的水平高低在腫瘤發生、惡化、轉移的不同階段對腫瘤有不同的作用，對單個腫瘤細胞和整個腫瘤組織作用表現出差異性，腫瘤相關基因及其產物對自噬過程具有調節作用．

4．1 自噬抑制腫瘤在腫瘤發生的早期階段，自噬監視并阻止細胞惡變．自噬阻止蛋白質受損，清除受損細胞器及蛋白質，可以防止毒性蛋白質、細胞器積累，減少基因突變機率；線粒體自噬可限制氧化應激，減少活性氧產生，抑制癌變啟動［23-24］．自噬功能缺陷可導致染色體損傷，毒性產物聚積，誘發癌變［4，24］．同時，自噬功能障礙可誘發機體產生相應代償機制，以適應復雜微環境的改變，在此過程中基因突變增加，基因突變可誘導癌變［25］．自噬與凋亡并非兩種獨立的細胞死亡過程，其調控基因和傳導通路存在交叉點［26］，而凋亡是腫瘤細胞死亡的重要機制之一［27］．Beclin 1不但調節自噬，還能與Bcl-2相互作用，在自噬和凋亡之間形成Beclin 1-Bcl-2分子連接，Beclin 1表達水平升高可以促進Bcl-2與促凋亡蛋白BAK／BAX結合狀態的解離．因此，從這個方面看，自噬促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤［23，28］（圖3）．

在人類疾病動物模型中，敲除自噬相關基因（autophagy-related genes，ATG）可誘發惡性腫瘤發生，ATG突變基因被確定存在于各種人類疾病如神經退行性疾病、傳染病和癌癥中［29］．自噬相關基因突變常導致自噬調節障礙，并且與腫瘤發生、發展關系密切［30］．

圖3 細胞損傷參與的細胞死亡途徑（引自參考文獻［9］）

4．2 自噬促進腫瘤在腫瘤組織，自噬通過降解異常腫瘤細胞為正常腫瘤細胞回收營養，在小鼠化療所致自噬中，可引起釋放三磷酸腺苷（ATP），修復受損細胞器，提供能量，并限制免疫系統攻擊腫瘤細胞［31］．在腫瘤快速增長階段，由于缺乏足夠的營養和氧氣，自噬所產生的物質能量代謝產物可為腫瘤細胞提供一定程度的物質和能量供應，增強腫瘤細胞對營養不足、缺氧的耐受性［32］．自噬導致細胞死亡，可引起局部范圍炎癥反應，炎癥反應促進新生血管擴張進入腫瘤組織，改善血氧供應，增強腫瘤組織生存力［33］．在腫瘤快速生長中誘發的持續自噬狀態可能增強腫瘤轉移能力：正常細胞如果脫離細胞基質或鄰近細胞會誘發失巢凋亡，腫瘤細胞轉移需要有抗失巢凋亡能力，長期的營養缺乏、缺氧、持續自噬狀態可刺激腫瘤產生抗失巢凋亡能力，在轉移過程中脫離基質而免受失巢凋亡［34］．對胰腺癌，Alderton［35］研究發現高水平的自噬與胰腺癌不良預后呈正相關，提示自噬可增強腫瘤的某些惡性行為．自噬促進腫瘤生長可通過抑制p53的反應，維持線粒體功能和復雜環境下細胞代謝平衡，提高生存能力［36］．當腫瘤細胞處于復雜微環境不利生存時，自噬可誘導腫瘤細胞進入可逆性休眠狀態，當環境條件成熟時，腫瘤再次增殖、轉移，休眠是惡性腫瘤復發和遠處轉移的重要原因［37］．Lu等［38］研究發現在卵巢癌中存在自噬與腫瘤休眠的證據，抑癌基因ARHI誘導自噬，促進腫瘤在復雜微環境中生存．

4．3 自噬對腫瘤的雙重作用不管在正常細胞還是腫瘤細胞，自噬作為一種監督機制，預防應激，維持細胞生存：自噬保護正常細胞防止其發生惡變、損傷；對腫瘤細胞，在腫瘤不同發展階段、不同類型腫瘤、不同應激強度、不同自噬水平等條件下，可能產生截然相反的作用，并對腫瘤放化療產生抵抗，造成治療逃逸．因此，探討特定環境下自噬的具體作用及分子機制，對指導以自噬為基礎的治療尤為重要［3］．在腫瘤早期階段，自噬抑制腫瘤細胞發生惡變、增殖，在腫瘤快速生長階段，自噬為腫瘤細胞提供物質、能量支持，增強腫瘤組織對營養缺乏、缺氧的耐受性，誘導腫瘤休眠，增強腫瘤細胞轉移的抗失巢凋亡能力．Burada等［5］研究發現，自噬在直腸癌發病機制中發揮雙重作用，Chen等［39］在一項關于乳腺癌的研究中，發現自噬水平與應激環境關系密切．自噬誘導單個腫瘤細胞死亡，但其引發的炎癥反應促進新生血管擴張進入腫瘤組織，改善血氧供應，增強腫瘤組織整體生存力［40］．另外，腫瘤相關基因可能在基因及其表達產物水平對自噬進行調控，目前發現，p53、Bcl-2蛋白家族對自噬具有雙向調節作用．

4．4 自噬與腫瘤治療腫瘤治療方法日新月異，趨于多樣化，但以手術、放療、化療為基礎的綜合治療仍然是當前治療的基石．在腫瘤放化療過程中，凋亡和自噬同時存在，且相互作用，腫瘤抵抗治療，并惡化、發展，與腫瘤細胞自我銷毀失敗有關［41］．腫瘤對放療及化療藥物的抵抗備受關注，自噬水平在治療期間明顯增高，自噬是產生治療抵抗的重要機制，對自噬的合理調控可使治療獲益［42］．放射線及化療藥物可使腫瘤細胞DNA受損，誘發細胞凋亡，同時也誘發自噬［43］．射線產生線粒體功能破壞和DNA損傷，使線粒體釋放大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）到胞內，引起氧化應激，進一步損傷細胞，產生間接治療效應．凋亡所導致的腫瘤細胞大量死亡及細胞氧化應激均對治療有益，但自噬主要對射線導致的DNA損傷進行修復，抑制細胞進一步凋亡，同時清理受損線粒體，發生線粒體自噬，弱化氧化應激反應，提高了腫瘤細胞對射線的耐受性，產生射線抵抗，不利于治療［44］．放化療可引起腫瘤細胞內蛋白質合成障礙，造成內質網腔內聚集大量錯誤折疊的蛋白質，稱其為內質網應激［45］．如果這種應激狀態持續存在，細胞生存難以維繼，自噬機制促進錯誤折疊的蛋白質及時清理，形成新的物質循環，緩解內質網應激狀態，對放化療形成治療抵抗［4］．

腫瘤耐藥是一個多基因、多因素、多水平共同參與的復雜問題，涉及藥代動力學抗性、腫瘤自身抗性、腫瘤微環境因素［46］．理想的化療效果是達到腫瘤細胞的不可逆死亡，自噬抑制腫瘤細胞凋亡，增強耐藥．Mani等［47］在一項膀胱癌化療耐藥的研究中發現，凋亡減少，自噬增加導致腫瘤耐藥．同樣，關于移行細胞癌反復耐藥及復發的研究提示細胞自噬和糖酵解在耐藥中發揮核心作用，自噬的高水平作用有利于腫瘤抵抗化療［48］．對于血供較差的實體腫瘤，快速增長導致腫瘤缺血缺氧加重，引發代謝應激，自噬可增強腫瘤細胞對營養不足、缺氧的耐受性，抑制自噬能使腫瘤細胞對應激反應敏感性增加，最終誘導細胞凋亡［49］，Sakitani等［50］發現，通過激活p53途徑抑制自噬可阻止直腸癌增殖．針對自噬抑制機制開發的自噬抑制劑如洛霉素A1、氯喹、3-甲基腺嘌呤等已被證實與放、化療具有協同效應，可促進腫瘤細胞凋亡，進一步研究發現這種協同效應在多種腫瘤放化療中是有效的，如惡性膠質瘤、多發性骨髓瘤、乳腺癌、結直腸癌及前列腺癌等［51］．然而，也有研究發現，大約50%的腫瘤本身缺乏凋亡機制，化療藥物誘導的過度自噬可能是腫瘤細胞死亡的主要機制，誘導過度或持續的自噬可能成為腫瘤治療的新靶點［52］．利用全反式維甲酸和三氧化二砷（As2O3）治療急性早幼粒細胞白血病時，自噬是引起癌基因下降的主要機制［53］．mTOR是自噬通路的一個關鍵的抑制性調節因子，mTOR抑制劑可誘導自噬．Kondo等［54］在惡性神經膠質瘤、乳腺癌中使用mTOR抑制劑雷帕霉素，發現可誘導自噬，抑制腫瘤細胞生長，導致細胞死亡，具有治療作用．

5 討論

自噬是細胞和組織再造的一個動態循環系統，對細胞代謝中物質、能量進行質量控制、改造和監督，以維持細胞穩態、保持多細胞生物生存．自噬異常可能與人類多種疾病有關，自噬和腫瘤關系復雜，對腫瘤具有雙重作用，對于不同類型腫瘤、腫瘤不同發展階段、不同應激環境、不同自噬水平、不同治療因素等條件下的反應各異．自噬受到復雜調控，其具體調控機制尚未完全闡明．自噬在腫瘤治療中的應用頗受爭議，一方面自噬抑制腫瘤細胞惡變、增殖，過度自噬促進腫瘤細胞死亡，對化療藥物起協同效應，有利于治療；另一方面自噬改善腫瘤細胞物質能量代謝，促進腫瘤生長、增殖，誘導腫瘤休眠，增強腫瘤侵犯、轉移能力，并對放化療產生抵抗、耐藥，不利于腫瘤治療．從目前研究現狀看，以自噬為基礎的腫瘤治療，已成為抗腫瘤治療的全新思路，但以下問題值得進一步探討：①需結合特定腫瘤，深入研究自噬與腫瘤的調控機制，正確認識腫瘤發展中自噬的雙重作用；②自噬與凋亡的關系；③自噬與腫瘤干細胞的關系；④如何準確監測腫瘤即時的自噬水平；⑤從治療角度出發，如何科學選擇治療時機，是抑制自噬還是誘導自噬？⑥研發有效藥物，尋找現有治療方法與自噬治療聯合的切入點，避免自噬對現有治療方法的不利影響因素，使治療效應最大化．

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Research advance on autophagy and its role in cancer therapy

WANG Cheng-Yuan，JIAO Yong，ZHANG Bo
Department of Urology，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University，Xi’an 710038，China

Autophagy is a regulated intracelluar degradation／recycling system under stress that plays a fundamental role in celluar homeostasis．Autophagy exists widely in physiological and pathological processes．There is a complex relationship between autophagy and cancer，and autophagy is a double-edged sword in cancer therapy．In this review，autophagy and its role in cancer therapy are discussed．

autophagy；mechanism；cancer；therapy；review literature

R329．2

A

2095-6894（2017）05-65-05

2016-10-25；接受日期：2016-11-12

國家自然科學基金（31272391）

王程遠．主治醫師．研究方向：泌尿系腫瘤．Tel：029-84777728 E-mail：chengyuandoctor＠163．com

張 波．博士，副教授，碩士生導師．研究方向：泌尿系腫瘤．Tel：029-84777728 E-mail：zhangbo＠fmmu．edu．cn