糖尿病慢性并發癥的發病機制研究

張志勇

摘 要 糖尿病慢性并發癥主要包括大血管并發癥、微血管并發癥和神經并發癥，其發病機制極其復雜，尚未完全闡明，認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應激等多方面因素的相互影響有關。

關鍵詞 糖尿病 并發癥 發病機制

中圖分類號：R587.1 文獻標識碼：A

糖尿病（diabetes mellitus）是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。

糖尿病對人體的危害主要原因是由高血糖及蛋白質和脂類代謝紊亂所導致的各種急慢性并發癥。糖尿病并發癥常波及全身各個系統，不僅威脅健康和生命安全，降低生活質量，而且帶來沉重的經濟負擔。如何早期發現糖尿病，正確合理治療，積極預防控制其流行，控制和預防糖尿病并發癥，己成為當今全球關注的、緊迫的和焦點問題。

糖尿病慢性并發癥主要包括大血管并發癥、微血管并發癥和神經并發癥，其發病機制極其復雜，尚未完全闡明，認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應激等多方面因素的相互影響有關。

1高糖對血管損傷的病理生理機制

作為糖尿病的共同特征，高血糖是加速型動脈粥樣硬化和多種血管并發病的獨立危險因素。大量的臨床研究表明，糖尿病微血管及大血管并發癥和慢性高血糖有明確的相關性，前瞻性研究結果顯示，糖尿病患者的長期血糖控制情況是血管病變的預報因子。近年來研究結果強調了糖尿病患者餐時血糖波動及餐后高血糖對糖尿病血管并發癥的影響。有證據表明，在2型糖尿病患者餐時血糖波動是糖尿病血管病變危險的決定性影響因素，也是整個血糖控制的關鍵。

2血管重構與血管并發癥的發生

血管重構（vascular remodeling，VR）又稱血管重建，是指血管為適應內外環境變化而發生的結構和功能的改變。血管重構是一個動態過程，包括至少以下幾個過程：細胞生長，細胞死亡，細胞遷移以及細胞外基質的生成或降解。目前一般將血管重構分為代償性重構（或稱為擴張性重構、向外重構和正性重構）與失代償性重構（或稱收縮性重構、向內重構和負性重構）。

血管壁由內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞等構成，具有復雜的自分泌一旁分泌功能。血管壁具有感知內外環境變化的能力，并且可以通過局部活性物質的釋放影響其自身結構和功能。血管重構過程與局部生長因子、血管活性物質和血液動力學變化等刺激之間互相動態作用相關。高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、內皮細胞功能紊亂、非酶促糖基化、脂質過氧化和脂質浸潤、血液流變學及血流動力學異常等因素，對血管壁的急慢性刺激均可引起血管重構。

血管重構通常是血管壁結構主動的重新構造過程，屬于適應性行為，糖尿病血管重構既是糖尿病時血管的病理改變，也是晚期血管并發癥如動脈粥樣硬化等疾病發生的結構基礎，因此，血管重構在糖尿病并發癥中的作用日益引起關注。

血管重構的生物學過程主要包括：（1）對外界因素變化的感知；（2）細胞內及細胞間信號的傳遞；（3）影響細胞生長、死亡、遷移及細胞外基質合成的物質的合成、釋放或激活；（4）血管壁結構發生改變。從細胞學角度觀察，血管重構至少包括細胞增殖、死亡、遷移及細胞外基質的產生和降解這幾個細胞過程。構成管壁的所有細胞都參與重構過程，由于內皮細胞持續暴露在體液因子、炎癥介質和物理力學的作用之下，所以作用最重要。內皮細胞既是感受器，感知周圍環境的信號變化，也作為效應細胞引發血管重構的生物學過程。隨后引起血管平滑肌細胞從內膜向中膜移行，使血管壁增厚，同時伴細胞外基質的增多、進而脂類在細胞內沉積并引起細胞外基質的進一步增多，最終導致血管壁結構發生改變。

3血管內皮細胞凋亡在血管重構中的作用

血管內皮細胞是覆蓋在血管內腔表面的連續單層扁平細胞，面積約400-500m2，重約1.5 kg，正常成人約有lxl012個血管內皮細胞。1865年His首先提出了內皮的概念，很長時間內一直認為血管內皮僅起血管內壁機械屏障作用，并表現半透膜的功能，防止大的蛋白分子向血管外擴散。自從1980年發現內皮衍生舒張因子，人們陸續發現了內皮細胞可產生多種縮血管因子，如ET、AngII、血栓素A2、PGH2和超氧陰離子等，也產生血管舒張因子。隨著科學的發展，人們已經認識到血管內皮細胞不僅具有生理屏障作用，而且血管內皮細胞可以分泌產生多種因子構成的復雜系統來維持內環境穩定，這個系統在內皮細胞外部的平滑肌細胞以及內部的血細胞系統都能發揮作用，從而引起以下列變化：血管舒張或血管緊縮；調節促進平滑肌細胞的生長以及改變平滑肌細胞的性狀；促/抗炎癥反應，參與動脈粥樣硬化病理過程；維持血液的流動性，并防止出血；參與糖和脂的代謝；影響血管重構。

血管重構在血管疾病的發生發展中起重要作用，以前認為血管疾病主要由于細胞生長的異常調控所致，但最近研究發現血管內皮細胞凋亡可能是引起血管結構異常和損傷形成的另一因素。在血管重構過程中，血管內皮細胞生長和細胞凋亡之間的平衡是決定管壁構成的關鍵因素。

細胞凋亡，亦稱為程序化的細胞死亡，是一種不同于細胞壞死的生理性或者病理性的死亡過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等多個方面。目前認為，細胞凋亡在器官發育、傷口愈合、免疫反應等過程中調控細胞增殖與更新間的平衡，維持組織器官正常生理功能及細胞數量的相對穩定。

細胞凋亡過程受到一系列相關基因的調節和控制，一些與細胞增殖和癌變有關的基因參與了對細胞凋亡的調控，研究較多的主要有Bcl22家族，FasAPO21，p53，c2myc和caspase家族等。Bcl22和Bax分別是抑制和促進細胞凋亡功能相反的兩類蛋白質，在細胞凋亡中發揮重要的調節作用。Bcl22和Bax可通過形成同源或異源二聚體來調節細胞凋亡，當促進凋亡的Bax在細胞內超表達時，細胞對死亡信號的反應增強，細胞凋亡增多。當Bcl22超表達時，它與Bax形成異源二聚體，死亡被抑制。

已知凋亡在各類細胞中普遍存在，而內皮細胞功能失調和死亡可造成許多內皮來源物質（PGl2、NO、CNP）I均丟失，這些物質都可影響血管重構。高糖可引起內皮細胞死亡以及細胞萎縮、變圓、裂解等典型的凋亡現象，Nakagami等發現，與正常生理濃度葡萄糖（5mmol/L）相比，在高糖條件下（25mmoVL）培養人頸動脈內皮細胞，凋亡介導的細胞死亡數目顯著上升。由此可見，細胞凋亡在高糖對內皮細胞損傷過程中扮演重要的角色，防治高糖誘導的內皮細胞的凋亡在預防糖尿病血管并發癥方面具有重要的作用。