普蘆卡必利聯合乳果糖在頑固性便秘中的應用研究

湯東 王杰 黃玉琴 周懷成 史友權 田瀅 陸永蝶 鄒勝男 陳宇吉孫曉明 徐夢月 孫鵬翔 王道榮 李寧

普蘆卡必利聯合乳果糖在頑固性便秘中的應用研究

湯東1王杰1黃玉琴1周懷成1史友權1田瀅2陸永蝶2鄒勝男2陳宇吉2孫曉明2徐夢月2孫鵬翔2王道榮1李寧3

目的 評價普蘆卡必利聯合乳果糖對頑固性便秘患者的療效。方法 2013年1月至2015年6月，對35例使用普蘆卡必利（2 mg/天）單藥連續4周治療效果欠佳即平均每周完全自發排便（CSBMs）≤2次的頑固性便秘患者采用普蘆卡必利（2 mg/天）聯合乳果糖（15 ml×2次/天）連續8周方案進行治療。觀察指標為：服藥后首次完全自發排便所需時間和每周平均CSBMs次數，并采用Bristol糞便評分量表、胃腸生活質量評分（GIQLI）、Wexner便秘評分和健康狀況調查問卷（SF-36）比較聯合治療前后患者便秘癥狀和生活質量改善情況，并觀察不良反應事件。結果 患者聯合治療前后首次CSBMs所需時間為（6.7±3.2）天和（2.4±2.1）天（t=10.161，P＜0.01）；平均每周CSBMs為（0.86±0.77）次/周（單藥治療前4周）和（5.26±6.09）次/周（聯合治療后8周）（t=-4.363，P＜0.01）；患者總體便秘癥狀和生活質量各評分較聯合治療前明顯改善（均P＜0.01）。聯合治療8周后35例患者中有25例每周平均CSBMs≥3次，有效率達71.4%（25/35）。治療期間不良反應為輕中度惡心、頭痛、腹瀉和腹脹，持續數天后即緩解。結論 普蘆卡必利聯合乳果糖能進一步改善頑固性便秘患者的便秘癥狀和生活質量，值得臨床推廣應用。

便秘； 治療； 普蘆卡必利； 乳果糖； 聯合用藥； 效果

便秘是一種常見的慢性功能性胃腸病，主要分為結腸慢傳輸型便秘、出口梗阻型便秘及混合性便秘［1-2］，其中約有10%的患者病情頑固、完全依賴刺激性瀉藥而嚴重影響患者生活質量，稱為頑固性便秘［3-4］。目前治療頑固性便秘的藥物較多，臨床治療也取得了一定的療效，但仍有一部分病人病程較長，藥物保守治療難度大、療效差，對這部分病人既往多需行手術治療［5-6］。隨著歐盟藥品聯盟管理局（European Medicines Agency，EMA）和國家食品藥品監督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）分別于2009年10月15日和2012年12月31日批準普蘆卡必利用于治療慢性便秘以來，普蘆卡必利在頑固性便秘治療中取得了一定的療效［7-8］。但對于普蘆卡必利單藥治療無效的頑固性便秘患者如何進行有效的保守治療，仍值得深入研究。本研究對普蘆卡必利單藥治療無效的頑固性便秘患者采用普蘆卡必利聯合乳果糖方案進行治療，療效較好，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

2013年1月至2015年6月，選取江蘇省蘇北人民醫院胃腸外科便秘專科門診35例使用普蘆卡必利（2 mg/天）單藥連續4周治療效果欠佳的頑固性便秘患者。入選對象年齡36～83歲，平均年齡（56.9±14.7）歲，其中男性9例，女性26例。

（一）納入標準

（1）符合羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標準［9-10］，入選前6個月內，患者平均每周完全自發排便（complete spontaneous bowelmovements，CSBMs）≤2次，同時25%以上的排便時間中至少有以下1種表現：糞便堅硬干結、排便不盡感、排便費力、肛門梗阻感、需手法協助排便；（2）結腸鏡檢查排除結腸器質性病變，并接受結腸慢傳輸試驗和排糞造影檢查；（3）患者知情同意，自愿接受干預治療、量表評定和隨訪。

（二）排除標準

（1）藥物、內分泌紊亂、神經障礙、代謝障礙、手術導致的便秘；（2）有腸道器質性疾病或肛門直腸疾患者；（3）合并不能控制的心血管、肝臟、肺、腎臟疾病或功能障礙及存在有臨床意義的檢測指標異常；（4）不愿配合本研究治療和接受量表評定者。

二、研究設計和治療方案

慢性便秘患者入選后，予以每日早餐前口服普蘆卡必利（2 mg/d，西安楊森制藥有限公司），連續4周。如果4周內患者平均每周CSBMs≤2次，便秘癥狀無明顯改善者，采用普蘆卡必利（2 mg/d）聯合乳果糖（15 ml×2次/d）連續8周方案。治療期間患者可使用輔助促排便藥物如比沙可啶、復方聚乙二醇電解質散或灌腸劑作為急救藥物，但僅限于患者連續3 d或更久仍無排便的情況下使用。每個治療方案首次給藥前后48 h內不可使用輔助促排便藥物。本研究方案由江蘇省蘇北人民醫院醫學倫理委員會審議并批準，患者均簽署知情同意書。

三、觀察指標

患者記錄服藥前后首次完全自發排便所需時間和每周平均CSBMs次數、每日排便相關信息以及急救輔助促排便藥物使用情況。并采用Bristol糞便評分量表（將大便分7型，第一、二型表示有便秘；第三、四型是理想的便形；第五、六型是松散糊狀便型；第七型代表有腹瀉可能）、胃腸生活質量評分（GIQLI）［11］（36個問題，每題狀況最重評4分，最輕評0分，各項計分求和）、Wexner便秘評分［12］（最低分0分，最高分30分，分值越高便秘越重）和健康狀況調查問卷（SF-36）［13］［得分=（實際得分-該方面的可能的最低得分）/（該方面的可能的最高得分與最低得分之差），分值和生活質量呈正相關］，比較聯合治療前后患者便秘癥狀和生活質量改善情況，并觀察不良反應事件。臨床療效判斷標準：平均每周CSBMs≥3次有效，≤2次為無效，大便形狀正常標準為Bristol圖譜中4～6型［14］。

四、統計學分析

所有數據分析應用SPSS 17.0統計軟件完成。計量資料以x±s表示，對計量資料采用t檢驗、計數資料采用Χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

自2013年1月至2015年6月，胃腸外科便秘專科門診共診治慢性便秘92例，其中頑固性便秘52例，予以口服普蘆卡必利（2 mg/d，連續4周），其中35例無效者改為普蘆卡必利（2 mg/d）聯合乳果糖（15 ml×2次/d）連續8周方案（研究組）。研究組患者35例，其中男性9例，女性26例，年齡36～83歲，平均年齡（56.9±14.7）歲，平均便秘病程為（16.9±10.8）年。

二、療效評估

研究組患者采用普蘆卡必利聯合乳果糖治療方案后，首次完全自發排便（CSBMs）所需時間為（6.7±3.2）d，與聯合治療前首次CSBMs（2.4±2.1）d相比，明顯縮短（t=10.161，P＜0.01）；聯合治療后8周平均每周CSBM為5.26±2.09次/周，與單藥治療前4周每周CSBMs（0.86±0.37次/周）比較，每周平均排便次數明顯增加（t=-4.363，P＜0.01）（表1）。聯合治療8周后35例患者中有25例每周平均CSBM≥3次，有效率達71.4%（25/35）。

Bristol糞便評分顯示單藥治療前4周患者排便類型為第1～3型23例，第4～6型12例，第7型0例；而聯合治療后患者排便類型為第1～3型7例，第4～6型22例，第7型6例，兩者比較差異有統計學意義（Χ2=17.475，P＜0.01），表明聯合用藥后患者糞便質地變軟，易于排出（表2）。患者總體胃腸生活質量評分（GIQLI）在單藥治療前4周評分為（94.66±15.68）分，在聯合治療后8周為（66.71±23.43）分，兩者比較差異有統計學意義（t=7.166，P＜0.01）（表1）。Wexner便秘評分由單藥治療前4周的（22.94±3.36）分降至聯合治療后8周（14.26±6.80）分，差異亦有統計學意義（t=7.843，P＜0.01）（表1）。健康狀況調查問卷（SF-36）顯示聯合治療后患者八個維度分值均明顯提高（表3），表明頑固性便秘患者聯合用藥后總體生活質量隨著便秘癥狀的改善而明顯提高。

表1 35例頑固性便秘患者聯合治療前后GIQLI、Wexner便秘評分和CSBMs比較結果（x±s）

表2 35例頑固性便秘患者聯合治療前后Bristol糞便評分結果（例）

三、不良反應發生情況

普蘆卡必利聯合乳果糖治療頑固性便秘患者35例，25.7%（9/35）出現不良反應，其中惡心2.9%（1/35）、頭痛2.9%（1/35）、腹脹11.4%（4/35）和腹瀉8.6%（3/35）。不良反應多發生于第1～2周，隨時間延長，發生頻率降低。大部分不良反應呈輕度或中度，持續時間短暫（1～2 d），患者均能耐受。腹瀉患者通過減少乳果糖用量后緩解，其他不良反應未予特殊處理。

討 論

慢性便秘已成為全球性的公共健康問題，不同程度的影響著患者的生活質量和心理狀態［15-17］，其中頑固性便秘患者表現尤為突出［1，5］。頑固性便秘患者由于便秘病程較長、保守治療效果不滿意，往往需要通過手術來治療，但手術治療風險大、并發癥多［18］，因而頑固性便秘治療難度較大，成為消化內外科醫師最為棘手的難題之一。

多項研究表明慢性便秘與胃腸道運動能力減弱有關，腸神經系統節功能受損是其發生基礎。合理的便秘治療方法在改善生活方式、飲食習慣等基礎上，首先應靶向作用于腸神經系統神經元，提高其生理興奮性，促進結腸的蠕動增加［19-21］。普蘆卡必利是新型二氫苯并呋喃甲酰胺衍生物的代表藥物，可高選擇性激動5-HT4受體，誘導腸高幅推進性收縮，顯著促進腸道、特別是結腸的蠕動。它可以使結腸通過時間縮短，排便頻率增加，直腸對擴張和電刺激的敏感性增加。在改善腸道動力和重建腸道功能方面有顯著作用［8，22-23］。國內外多中心隨機對照研究證實，慢性便秘患者連續12周每日口服2 mg普蘆卡必利，平均每周CSBMs≥3次的受試者比例顯著高于安慰劑組，同時患者生活質量評分獲顯著改善，可顯著改善患者便秘癥狀和生活質量，且未見對生命體征產生明顯不良影響，具有良好的安全性和耐受性［8，22，24］。但在臨床實踐過程中，普蘆卡必利治療慢性便秘的總體有效率僅在40%左右［22，24-25］，仍有較多的頑固性便秘患者對普蘆卡必利單藥治療無效而最終選擇到外科就診，如何對這部分患者進行有效治療、減緩病程進展并改善生活質量值得我們深思。此外，有研究表明，排便難易程度與糞便性狀相關，質硬糞便會加重結腸收縮負荷，從而加重便秘癥狀［14，26］。乳果糖由于幾乎不被小腸吸收，可以完整地通過小腸到達大腸，能促進腸道有益菌種的生長，其分解產物可以自然地刺激大腸蠕動，加快大便的移動，最為重要的是乳果糖具有雙糖的滲透活性，能使大便中保留更多水分，軟化大便，使之易于排泄［27-29］。我們創新性地將普蘆卡必利聯合乳果糖治療方案用于普蘆卡必利單藥治療無效的頑固性便秘患者，結果發現聯合用藥后患者首次CSBMs所需時間明顯縮短、每周平均CSBMs次數明顯增加，GIQLI評分、Wexner便秘評和SF-36總分均顯示患者便秘癥狀明顯改善，并且患者總體生活質量隨著便秘癥狀的改善而明顯提高，總有效率達71.4%。

本研究采用普蘆卡必利聯合乳果糖在頑固性便秘中的應用取得了良好的效果，其原因主要可能如下：乳果糖通過促進有益菌群生長，充分保留水分，使糞便蓬松柔軟，有助于降低結腸收縮的前負荷；而普蘆卡必利作為高選擇性5-HT4受體激動劑，誘導腸高幅推進性收縮，增加結腸收縮運動，團塊蠕動，進而有效促進排便。進一步分析聯合用藥治療無效的患者發現，這些患者具有以下特點：（1）便秘病程長，長期使用多種瀉藥，尤其是刺激性瀉藥，如大黃、番瀉葉、酚酞、蘆薈等；（2）出口梗阻嚴重，大多以顯著的直腸前突為主。因此，普蘆卡必利聯合乳果糖治療方案在以出口梗阻為主的頑固性便秘中的應用具有一定的局限性，這可能由于普蘆卡必利和乳果糖無法有效協調盆底肌群功能以及改善直腸壁的異常感覺閾值。

多個研究表明普蘆卡必利具有較好的安全性和耐受性，對老年患者不增加心腦血管不良事件發生［23，25，30］。在普蘆卡必利聯合乳果糖應用過程中，有部分患者出現惡心、頭痛和腹脹不適感，主要是由于普蘆卡必利的藥理作用所致［25，31］，如果出現腹瀉癥狀，則可減少乳果糖用量。總之，普蘆卡必利聯合乳果糖能明顯改善頑固性便秘患者的便秘癥狀和生活質量，同時又具有良好的安全性和耐受性，值得臨床應用和推廣。

表3 35例頑固性便秘患者聯合治療前后SF-36各因子得分比較（分，x±s）

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Application of the combination of prucalopride and lactulose in the refractory constipation

Tang Dong1, Wang Jie1, Huang Yuqin1, Zhou Huaicheng1, Shi Youquan1, Tian Ying2, Lu Yongdie2, Zou Shengnan2, Chen Yuji2, Sun Xiaoming2, Xu Mengyue2, Sun Pengxiang2, Wang Daorong1, Li Ning3.1Department of General Surgery, Institute of General Surgery, Clinical Medical College, Yangzhou University (Subei People′s Hospital of Jiangsu Province), Yangzhou 225001, China;2Clinical Medicine, Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, China;3Research Institute of General Surgery, Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine, Nanjing 210002, China

Wang Daorong, Email: daorong666@sina.com

Objective To evaluation of the efficacy of the combination of prucalopride and lactulose in the patients with refractory constipation. Methods From January 2013 to June 2015, thirty-f i ve cases of patients with refractory constipation whom were not benef i ted from single drug treatment (prucalopride, 2 mg/day, for 4 weeks, and the average weekly complete spontaneous bowel movements＜3 times) were treated by the combination of prucalopride (2 mg/day) and lactulose (15 ml×2 times/day) for 8 weeks. The time and number of complete spontaneous bowel movements (CSBMs) was observed. The bristol stool scale, gastrointestinal quality of life score (GIQLI), Wexner constipation score and a 36-item short-form (SF-36) were compared before and after combined treatment of prucalopride and lactulose in patients with refractory constipation to observe the improvement of constipation and quality of life, and the adverse reactionevents. Results The fi rst time of CSBM is (6.7±3.2) d and (2.4±2.1) d h (t=10.161，P＜0.01) in the study group before and after combined medication. The average number of CSBMs is (0.86±0.77) times/week (4 weeks before combined medication) and (5.26±6.09) times/week (8 weeks after combined medication), respectively (t=-4.363, P＜0.01). Compared to the single drug medication, the constipation symptoms and quality of life of the patients were signif i cantly improved after combined medication (all P＜0.01). 25 cases in 35 patients with refractory constipation has CSBMs more than 3 times a week after 8 weeks of combination of prucalopride and lactulose, with the effective rate 71.4% (25/35). Only little mild and moderate adverse reactions such as nausea, headache and abdominal distension were observed and were natural disappeared several days after medication. Conclusion The combination of prucalopride and lactulose can be effectively improved the related symptoms and quality of life of the patients with refractory constipation, which is worthy of clinical application.

Constipation; Therapy; Prucalopride; Lactulose; Combined combination; Effect

2017-03-19）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.007

2013年第一批省資助招收博士后科研項目

225001 揚州大學臨床醫學院（江蘇省蘇北人民醫院）普外科、普通外科研究所1；225001 揚州大學醫學院臨床醫學系2；210002 南京大學醫學院臨床學院（南京軍區南京總醫院全軍普通外科研究所）普通外科研究所3

王道榮，Email：daorong666@sina.com

湯東, 王杰, 黃玉琴, 等. 普蘆卡必利聯合乳果糖在頑固性便秘中的應用研究[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 207-211.