新型4-羥基香豆素烯醚衍生物的合成

蘇秋玲, 錢后俊, 王治明

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164)

·研究論文·

新型4-羥基香豆素烯醚衍生物的合成

蘇秋玲, 錢后俊, 王治明

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164)

氮氣保護下，以4-羥基香豆素類化合物和2-丁炔酸酯類化合物為原料，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)為催化劑，乙腈為溶劑，經Michael加成反應合成了11個新型4-羥基香豆素烯醚衍生物(3a～3k)，其結構經1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS(ESI)表征,其構型經H-H NOESY譜確定為Z構型。考察了投料比r[n(2-丁炔酸乙酯，2a) ∶n(4-羥基香豆素，1a)]、溶劑、催化劑、反應溫度和反應時間對3a收率的影響。結果表明：在最優條件[r=1.2，乙腈為溶劑，DBU作催化劑，于80 ℃回流反應18 h]下，3a收率最高(70%)。

4-羥基香豆素; Michael加成; 烯醚衍生物; 路易斯堿催化; 合成

香豆素及其衍生物廣泛存在于多種天然產物中，具有廣泛的藥理和生物活性，可用于抗凝劑、抗癌藥、抗氧化劑、消炎藥、抗菌藥及抗結核藥等[1-4]；部分衍生物還具有良好的光學活性，可用作激光染料、熒光增白劑和熒光探針等[5-6]。香豆素及其衍生物在制藥、合成及材料等方面的廣泛應用以及潛在的科研價值，使其成為近年來的研究熱點之一[7-11]。目前含烯醚結構的香豆素類的報道較少。該類化合物普遍的合成方法是引入鹵代烯烴經金屬催化劑催化合成含烯醚結構的香豆素[12-15]。然而，此方法會生成鹵化氫之類的副產物，給后續分離造成一定困難。

Scheme 1

本文創新性地研究了4-羥基香豆素烯醚衍生物的合成。氮氣保護下，以4-羥基香豆素類化合物和2-丁炔酸酯類化合物為原料，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)為催化劑，乙腈為溶劑，經過Michael加成反應合成了11個新型4-羥基香豆素烯醚衍生物(3a～3k， Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS(ESI)表征。考察了底物投料比r[n(2a)∶n(1a)]、溶劑、催化劑、反應溫度和反應時間對3a收率的影響。3a的構型經H-H NOESY譜確定。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker ARX-300/400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Thermo fisher Nicolet IS50型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；安捷倫6540 UHD Q-TOF LC/MS型質譜儀。

所用試劑均為化學純。

1.2 合成

(1) 3a～3k的合成(以3a為例)

氮氣保護下，在25 mL史萊克管中依次加入4-羥基香豆素(1a) 162 mg(1 mmol)， DBU 23 mg(0.15 mmol)， 2-丁炔酸乙酯(2a) 134 mg(1.2 mmol)和干燥乙腈4 mL，于80 ℃回流反應18 h(TLC檢測)。蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]純化得3a。

用類似的方法合成3b～3k。

2 結果與討論

2.1 表征

3a的構型通過H-H NOESY譜(圖1)確定。圖中圈處顯示有響應，表示此二峰所對應的質子與甲基峰上的質子空間距離較近(Chart 1)，因而判定為Z構型化合物。

Chart 1

圖1 3a的H-H NOESY譜圖Figure 1 H-H NOESY spectrum of 3a

2.2 反應條件優化

以3a的合成為模型反應，考察了r、溶劑、催化劑和反應溫度對3a收率的影響。

(1)r

1a 1 mmol，其余反應條件同1.2(1)，考察了r對3a收率的影響，結果見表1。由表1可見，當r=1.0時，反應收率最低(32%)；隨著r增大，收率有所升高；當r=1.3時，反應收率不再升高(42%)；r=1.4時收率反而有所下降。因此，合成3a的最佳r為1.2。

表1 r對3a收率的影響Table 1 Effects of r on the yield of 3a

(2) 溶劑

1a 1 mmol，其余反應條件同1.2(1)，考察了溶劑對3a收率的影響，結果見表2。由表2可見，乙腈為溶劑時收率最高(52%)。因此，合成3a的最佳溶劑為乙腈。

表2 溶劑對3a收率的影響Table 2 Effects of solvents on the yield of 3a

(3) 催化劑

1a 1 mmol，其余反應條件同1.2(1)，考察了催化劑對3a收率的影響，結果見表3。由表3可見，DBU作催化劑時，收率最高為59%。因此，合成3a的最佳催化劑為DBU。

表3 催化劑對3a收率的影響Table 3 Effects of catalysts on the yield of 3a

(4) 反應溫度

1a 1 mmol，其余反應條件同1.2(1)，考察了反應溫度對3a收率的影響，結果見表4。由表4可見，隨著溫度升高收率有所提高，當反應溫度為80 ℃，收率最高(65%)；當反應溫度為100 ℃，收率反而降至61%。因此，合成3a的最佳溫度為80 ℃。

表4 反應溫度對3a收率的影響

Table 4 Effects of reaction temperature on the yield of 3a

溫度/℃406080100收率/%38596561

(5) 反應時間

1a 1 mmol，其余反應條件同1.2(1)，考察了反應時間對3a收率的影響，結果見表5。由表5可見，隨著反應時間延長收率有所提高，當反應時間為18 h，收率最高為70%；繼續延長反應時間，收率不再升高，反而降至67%。因此，合成3a的最佳反應時間為18 h。

表5 反應時間對3a收率的影響Table 5 Effects of reaction time on the yield of 3a

綜上所述，合成3a的最佳反應條件為：氮氣保護，r=1.2，乙腈為溶劑，DBU作催化劑，于80 ℃回流反應18 h。

2.3 底物拓展

在最佳反應條件下進行底物拓展。結果見Scheme 1。當R1為吸電子基團(3f)或推電子基團(3b)時，產率較高(73%～78%)；當R2為芐基時，也得到了相應的產物3g，且產率高達77%。由此可見，該反應的底物適用范圍較廣。

本文以4-羥基香豆素類化合物和2-丁炔酸酯類化合物為原料，經過Michael加成反應合成了11個新型4-羥基香豆素烯醚衍生物(3a～3k)。考察了底物投料比r[n(2a)∶n(1a)]、溶劑、催化劑、反應溫度和反應時間對3a收率的影響。該方法操作簡單，催化劑廉價易得，反應條件溫和，產物的區域選擇性好，底物適應性較強。因此，將此方法應用于香豆素烯醚衍生物的合成具有一定的科研價值和較為廣泛的應用前景。

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Synthesis of Novel 4-Hydroxycoumarin Vinyl Ether Derivatives

SU Qiu-ling, QIAN Hou-jun, WANG Zhi-ming

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Eleven novel 4-hydroxycoumarin vinyl ether derivatives(3a～3k) were synthesized by Michael addition of 4-hydroxycoumarins compounds and ethyl 2-butynoate compounds under nitrogen atmosphere using DBU as the catalyst and acetonitrile as solvent. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR-MS(ESI). 3a were confirmed to be aZconfiguration by H-H NOESY. Effects of molar ratior[n(2a)∶n(1a)], solvents, catalysts, temperature and reaction time were investigated. The results showed that the highest yield of 3a was 70% under the optimum conditions[r=1.2, DBU as catalyst, reaction in CH3CN at 80 ℃ for 18 h].

4-hydroxycoumarin; Michael addition; vinyl ether derivative; Lewis base catalyst; synthesis

2016-11-25；

2017-04-13

國家自然科學基金資助項目(21372033)； 江蘇省高校自然科學研究重大資助項目(14KJA150002)； 江蘇省青藍工程項目

蘇秋玲(1992-)，女，漢族，江蘇常州人，碩士研究生，主要從事有機膦催化研究。 E-mail: suqiuling0405@163.com

王治明，教授， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

O623.42+3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16295