國家自然科學基金中醫藥腫瘤領域研究項目資助概況

唐東昕+陳聯譽+郭淑貞+韓立煒+張鳳珠

[摘要] 該文對1986—2016年度國家自然科學基金中醫藥腫瘤領域研究項目資助情況進行回顧，從資助數量、資助經費、資助類別以及項目的主要研究內容等方面概述資助項目的特點，同時為項目申請提出建議，旨在為相關領域基金申請者提供參考。

[關鍵詞] 國家自然科學基金； 中醫藥； 腫瘤； 資助

[Abstract] In this paper， the funding situation of traditional Chinese medicine oncology research projects supported by National Natural Science Fund from 1986—2016 was reviewed. The characteristics of funded projects were summarized from funding amount， funding expenses， funding category， and the main research contents of projects， etc. At the same time， the main problems in the projects were analyzed in this paper， in order to provide reference for the relevant fund applicants.

[Key words] National Natural Science Foundation of China； traditional Chinese medicine； tumor； fund

國家自然科學基金委員會（National Natural Science Foundation of China，NSFC）自1986年成立以來，一直非常重視中醫藥領域的研究發展，設立了專門的申請代碼用于支持該領域的基礎研究。截止到2016年底，NSFC已資助中醫藥領域各類項目12 400余項，資助經費逾45億元。

腫瘤的防治一直是世界矚目的難題，中醫藥對腫瘤的防治作用日益受到國內外學者的重視，相關基礎研究也逐步發展起來。本文對NSFC 1986—2016年度中醫、中藥、中西醫結合3個學科申請代碼下資助的腫瘤領域研究項目進行簡要分析，以期了解中醫藥腫瘤領域的資助概況，為該領域基金申請人提供參考。

1 中醫藥腫瘤領域研究項目資助概況

1.1 整體情況

1986—2016年度中醫藥腫瘤領域的資助項目共計1 136項，資助總經費40 553.5萬元，其中中醫學科資助395項，資助經費15 223.4萬元；中藥學科資助453項，資助經費14 969.6萬元；中西醫結合學科資助288項，資助經費10 360.5萬元。30年來，中醫藥腫瘤領域獲得資助的項目無論項數還是經費，都呈不斷增長趨勢，尤其是2000年后更加明顯。1987年度，中醫藥腫瘤領域獲資助項目僅為3項，資助經費8萬元，僅占該領域資助總經費的0.02%；2016年度，中醫藥腫瘤領域獲資助項目達161項，資助經費6 307萬元，占該領域資助總經費的15.55%，見圖1，2。

2014年前經費包括直接費用和間接費用，從2015年開始只包括直接費用（圖4同）。

1.2 項目的資助類別分布

在這些獲資助的項目中，面上項目、青年科學基金項目、地區科學基金項目（簡稱面青地項目）在資助項目數量及資助經費上所占比例較大，見圖3。1986—2016年度，中醫藥腫瘤領域獲資助的面青地項目共1 099項，占該領域資助項目總數的96.74%，資助經費38 825.2萬元，占該領域資助經費總額的95.74%。其中，面上項目605項，資助經費26 283.7萬元；青年科學基金項目381項，資助經費7 765.5萬元；地區項目113項，資助經費4 646萬元，見圖4。

重大研究計劃是面向國家重大戰略需求和重大科學前沿設立的資助類別，旨在提升我國基礎研究原始創新能力，通過頂層設計，凝練科學目標，凝聚優勢力量，形成具有相對統一目標或方向的項目集群；重點項目支持從事基礎研究的科學技術人員針對已有較好基礎的研究方向或學科生長點開展深入、系統的創新性研究。目前中醫藥腫瘤領域已資助重大研究計劃培育項目5項和重點項目2項。

人才是科學研究的基礎，是學科建設的中堅力量，是推動學科發展的保障。NSFC已建立了青年科學基金、地區科學基金、優秀青年科學基金、國家杰出青年科學基金、創新研究群體等一系列發現和培養創新人才的資助體系。其中，優秀青年科學基金和國家杰出青年科學基金旨在培養和造就一批有望進入世界科技前沿的優秀學術骨干和學術帶頭人。目前，中醫藥腫瘤領域已有2人分別獲得優秀青年科學基金和國家杰出青年科學基金項目。

2 中醫藥腫瘤領域資助項目的研究現狀

2.1 項目的主要研究對象

資助項目對腫瘤的研究多集中在肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌等常見惡性腫瘤，約占中醫藥腫瘤領域資助項目總數的49.03%。也有部分項目關注了非常見腫瘤，如骨髓瘤、甲狀腺癌、白斑癌、腎癌等，見表1。

2.2 項目的主要研究內容

早期中醫藥腫瘤領域申請項目多以單純的中藥抗腫瘤活性研究為主，而目前項目的研究范圍已涵蓋腫瘤的中醫病因病機、證候基礎、治則治法、治未病等中醫特色內容以及腫瘤流行病學、腫瘤免疫學、腫瘤復發與轉移、腫瘤生物治療、腫瘤干細胞等多學科交叉的諸多方向。從資助項目的總體研究內容及思路上看，中醫藥腫瘤領域的基金項目總體可以歸納為以下幾種類型。

2.2.1 中醫藥理論的現代研究 病因病機：中醫學者就癌毒、痰邪、瘀血、氣郁、正虛等闡釋腫瘤病因病機的中醫學術觀點進行深入的探討和機制研究，逐漸形成行業內共識。項目“基于腫瘤微環境的‘癌毒病機的生物學基礎研究”從整體多維的角度觀察分析以腫瘤細胞和腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞、相關細胞因子為代表的腫瘤微環境的機制與“癌毒”病機的關系，探討“癌毒”病機的生物學基礎，詮釋“癌毒”病機理論的科學內涵，為運用“癌毒”病機理論指導中醫藥抗腫瘤提供科學依據[1]。

辨證分型：辯證論治是中醫藥防治腫瘤的特色和精髓，NSFC一直鼓勵遵照循證醫學的原則，根據中醫藥現代研究的發展情況，完善中醫腫瘤的辯證分型等中醫臨床療效評價方法學的探討。項目“CHEK2基因功能區SNP與三陰性乳腺癌中醫體質、證型分布規律、鳳膏療效的關聯分析及其功能研究”將辨體質與辨證型相結合，探討CHEK2基因功

能區SNP與中醫體質特性、證型分布規律及中醫藥臨床療效之間的關系，為探尋中國三陰性乳腺癌人群特有的遺傳易感性多態性位點開辟新的途徑[2]。

治則治法：從血管生成、上皮間質轉化、免疫抑制、腫瘤微環境、自噬、基因表達等等多層次、多角度，運用多學科理念、方法、技術與手段進行跨學科協作研究，探討中醫扶正解毒、活血化瘀、消癥散結及針灸等不同治則治法對腫瘤的作用機制。項目“扶正解毒法對Ang-Tie2介導的TEMs在腫瘤免疫抑制微環境下血管重塑的調控研究”采用帶瘤和術后復發轉移模型，觀察扶正解毒法對促血管生成素（angiopoietin，Ang）-酪氨酸激酶受體2介導的單核/巨噬細胞（Tie2 expressing monocyte/macrophages，TEMs）在腫瘤免疫抑制微環境下血管重塑的影響，從調控免疫抑制細胞和腫瘤細胞非折疊蛋白反應抑制血管生成的新視角，進一步揭示扶正解毒法防治腫瘤復發轉移的分子機制[3]。

中藥功效：此類項目在研究過程中以中藥單體或復方為主要研究對象，結合中醫理論對中醫藥抗腫瘤的機制進行探討，以期闡明中醫藥抗腫瘤的機制。如項目“白花蛇舌草調控腸道腫瘤Wnt信號通路的研究”，考察了清熱解毒、消癰散結中藥白花蛇舌草抗腸道腫瘤的作用，并發現該藥通過抑制Wnt信號通路活性從而抑制結腸腫瘤干細胞分化的作用機制，為白花蛇舌草治療腫瘤提供一定的依據[4]。

2.2.2 中醫藥抗腫瘤機制研究 防治癌前病變：不典型增生性病變，并非必然發展成癌，其中多數可以被逆轉，只有小部分在一定的促癌因素作用下發展成癌。因此癌前病變的預防、阻斷、逆轉是預防惡性腫瘤的重要方式。項目“葛花解酲方對乙醇性HBV轉基因小鼠肝癌前病變相關基因的影響及對Wnt/β-catenin信號轉導通路的調控作用”驗證健脾法在腫瘤防治中的作用，闡明葛花解酲方對肝癌前病變癌基因表達的影響及對Bcl-7402肝癌細胞Wnt/β-catenin信號轉導通路的調控作用，探討了葛花解酲方阻斷和逆轉肝細胞癌變病理進程的機制[5]。

抗腫瘤血管生成：腫瘤微環境下血管生成是腫瘤治療失敗和轉移復發的重要影響因素。項目“益氣化瘀解毒方藥配伍對人肝癌細胞雞胚移植瘤血管生成調節機制的研究”觀察細胞系促血管生成特點以及中藥復方不同功效中藥含藥血清對該模型血管生成的影響，揭示"益氣化瘀解毒"方藥對肝癌血管生成的作用機制[6]。項目“綠茶提取物EGCG抗肺癌血管生成潛在靶點HIF-1α的研究”探討表沒食子兒茶素沒食子酸酯[（-）-epigallocatechin-3-gallate，EGCG]對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等下游基因表達的影響是否具有低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）依賴性等問題，為EGCG的抗肺癌機制研究提供新的思路、發現新的靶點[7]。

調控腫瘤微環境：腫瘤微環境是腫瘤發生、發展的重要因素。項目“肺瘤平膏調控腫瘤微環境炎性網絡防止肺癌轉移的機制研究”以腫瘤微環境炎性信號網絡為切入點，系統探究肺瘤平膏調控炎性信號網絡的關鍵因子和關鍵通路對上皮細胞-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、細胞外基質（extracellular ma-trix，ECM）等的影響，進一步明確腫瘤炎性微環境對肺癌侵襲轉移的影響，揭示肺瘤平膏調控腫瘤炎性微環境防止肺癌轉移的可能靶點和機制[8]。項目“扶正消癥方重建免疫微環境抑制上皮性卵巢癌惡性行為的機制研究” 分析腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）表型對人卵巢癌細胞SKOV-3的EMT誘導作用及扶正消癥方的干預作用，明確上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）免疫微環境促進卵巢癌細胞侵襲、增殖、遷移的可能相關機制，以驗證“扶正消癥方抗腫瘤作用與重建EOC微環境有關”的假說。

抗腫瘤轉移：項目“基于PTEN-PI3K-AKT/SGK1通路探討清熱解毒法中藥復方及其組分配伍治療肝癌的分子機制” 提出PTEN-PI3K-AKT/SGK1通路是黃連-大黃-肉桂有效組分配伍發揮抑癌作用的重要途徑的假說[9]。項目“益氣活血解毒中藥化瘀丸通過肝素酶途徑對血小板介導腫瘤細胞轉移的干預作用研究”從影響肝素酶含量和活性進而干預血小板介導的腫瘤轉移角度闡釋"益氣活血解毒法"抗腫瘤的科學原理[10]。項目“基于治未病理論探討葛根散通過SDF-1/CXCR4軸干預結直腸癌肝轉移的作用及機制”從調控肝臟微環境的角度探討中醫藥對腫瘤轉移的作用，并從SDF-1/CXCR4軸與Toll 樣受體信號通路的關系探討其作用機制[11]。

2.2.3 中醫藥對腫瘤治療的增效減毒研究 逆轉耐藥：多藥耐藥是導致腫瘤化療失敗和復發的重要因素，逆轉化療耐藥為抗癌研究的熱點。項目“從調控miRNA及凋亡相關靶基因探討清胰化積方逆轉胰腺癌化療耐藥的機理”發現清胰化積方通過調控miRNA及凋亡相關靶基因/蛋白表達，誘導耐藥胰腺癌細胞的凋亡而實現逆轉化療耐藥[12]。項目“基于多藥耐藥性腫瘤細胞線粒體復合酶Ⅰ的ND2亞基為靶標的四氫呋喃型番荔枝內酯類化合物的研究”發現對多藥耐藥性腫瘤具高選擇性的番荔枝內酯結構類型，從中藥中獲得高活性的抗多藥耐藥性腫瘤藥物候選物[13]。

減少放療副作用：中醫藥提高放療敏感性及減輕放療副作用的研究是貼近臨床的科學研究。項目“復方苦參注射液對進展期直腸癌放療患者Stat3/HIF-1α通路作用的分子機制研究”發現復方苦參注射液可能通過抑制NF-κΒ，IL-8，C-myc，HIF-1α來干擾Stat3/HIF-1α信號通路來增強腫瘤射線敏感性，而起到增效減毒的作用[14]。項目“Nrf2/ARE通路：唐古特大黃多糖預防輻射腸損傷的可能靶點”發現唐古特大黃多糖組分1能夠誘發Nrf2活化轉位入核，推測Nrf2/ARE通路可能是放射性腸炎預防的新靶點[15]。

減少化療副作用：惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制發生率在80%以上，限制了化療的應用，影響了療效，并發癥多而且嚴重，目前西醫尚無有效的預防措施。項目“針灸抗CTX化療小鼠骨髓抑制的notch信號調控研究”利用生物芯片篩選、實時熒光定量PCR法驗證CTX化療荷瘤小鼠與非荷瘤小鼠骨髓造血細胞中Notch信號網絡相關差異基因，闡釋針灸對抗化療藥物不良反應綜合效應的微觀機制[16]。項目“生姜抗化療嘔吐作用機理研究”發現生姜能通過拮抗 5-HT3 受體，從而達到抑制化療嘔吐的作用[17]。

2.2.4 中醫藥與新技術結合 納米技術：項目“整合素αvβ3靶向性人參皂苷Rg3納米微粒抑制肺癌血管新生及增殖的作用及機制研究”利用肺癌組織高表達與腫瘤血管新生及增殖有關的αvβ3基因的特點，運用cRGD-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸載體物理包載20（R）-人參皂苷Rg3，形成納米緩釋微粒，增加藥物的被動靶向性，同時利用cRGD肽對αvβ3基因的特異性識別和結合作用，將藥物運送到高表達αvβ3基因的腫瘤局部，充分發揮藥物的主動靶向性，為新型、高效抗腫瘤中藥的設計、研制提供新思路[18]。

新數字模型：項目“基于機器學習名老中醫診治肺癌認知模型構建研究”以樸炳奎診治肺癌大樣本醫案數據為切入點，借助WEKA機器學習軟件，通過不同學習方法，以“條件概率”等量化結果表示出中醫“病-證-癥-法-方-藥”整體思維在各自網絡關系中的貢獻度，構建樸炳奎診治肺癌核心學術思想、扶正培本治則、辨病、辨證、立法、處方、用藥經驗等具體認知模型，并引入測試集評價、主觀評價對認知模型開展仿真應用與優化研究，以期探索中醫“經驗”向“知識”轉化途徑和方法，為開發腫瘤防治名老中醫臨床決策系統提供基礎[19]。

3 項目申請建議

3.1 把握前沿、選題精準

腫瘤領域的發展日新月異，所以腫瘤領域的科研選題應當關注和把握當前腫瘤研究的前沿動態，將切入點與臨床上或實驗中遇到的科學問題相結合，精準選題，避免牽強附會，盲目追求熱點。

3.2 理論指導、中西并重

中醫中藥學科以突出中醫藥優勢、發展中醫藥學理論為宗旨，主要資助中醫學、中藥學和中西醫結合領域的基礎研究和臨床基礎研究。因此，中醫藥腫瘤領域的科學研究必須是在中醫理論指導下的，重點關注以中醫藥或民族醫藥基礎理論為切入點的現代內涵研究，強調中醫特色、中西醫并重，避免無中醫藥或民族醫藥理論支撐的項目申請。

3.3 鼓勵創新、避免生搬

NSFC鼓勵以科學問題為導向，引進醫學科學及其他科學前沿領域的理論、方法與技術，不斷創新研究思路和研究方法，把中醫藥的基礎研究與相關新興學科的理論及研究思路有機結合，促進中醫藥基礎理論的繼承、發展和創新。注意有機結合，避免高精尖指標的盲目堆砌、生搬硬套。

4 結語

中醫藥腫瘤領域科學研究得到了快速的發展，但在重大項目領域布局、杰出人才培養等方面尚顯不足。同時，中醫藥治療腫瘤特色、理念及名老中醫經驗研究還較少。如何利用現代科學技術，結合中醫理論，開拓中醫藥腫瘤領域的科研思路和方法，探索中醫藥防治腫瘤的規律，進一步證實中醫藥防治腫瘤的療效以及如何配伍有效抗癌中藥等都是未來應該關注的領域。

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[責任編輯 張寧寧]