2型糖尿病與高血壓

唐偉

2型糖尿病與高血壓

唐偉

2型糖尿病(T2DM)是一種以高血糖及相應臨床表現為特征的慢性代謝性疾病,常導致各種急慢性并發癥及合并癥,對病人的健康造成嚴重危害[1]。高血壓是指以體循環動脈血壓增高[收縮壓(SBP)≥140 mmHg,舒張壓(DBP)≥90 mmHg],可伴有多器官損害的臨床綜合征,也是心腦血管病最主要的危險因素[2]。高血壓與糖尿病兩者之間關系密切,互為危險因素,隨著年齡的增長，二者發病率都逐漸升高。T2DM合并高血壓被稱為“雙重危險因素”,其臨床特點在于發病率高、自然病程較長、危害性大,給個人、家庭和社會帶來沉重負擔,現已成為重大公共衛生問題[3-4]。

1 T2DM和高血壓流行病學特征

2015年12月1日,國際糖尿病聯盟(IDF)在世界糖尿病大會(WDC)上發布的第7版“IDF全球糖尿病概覽”顯示,全球現約有4.15億糖尿病病人,每年近5百萬人因糖尿病而死亡,超過了瘧疾、肺結核與HIV致死人數的總和。IDF預計,2040年糖尿病人數將上升到6.42億。隨著我國經濟社會發展和衛生服務能力的提高,營養水平不斷改善,與此同時人口老齡化進程加快和生活方式的改變,我國的糖尿病和高血壓患病率顯著上升。2010年中國非傳染性疾病監測過程中首次應用國際最新臨床診斷標準,在全國范圍內采用多階段分層整群抽樣方法,選取98,658名18歲及以上成人作為調查對象,覆蓋中國大陸31個省、直轄市及自治區。調查表明,2010年中國18歲及以上成人糖尿病患病率為11.6%[5]。

我國進行的高血壓調查數據顯示,高血壓患病率一直呈明顯上升趨勢。1958～1959、1979～1980和1991年的調查顯示,我國成人高血壓患病率分別為5.1%、7.7%和13.6%。根據2002年第四次全國營養與健康調查,我國高血壓的患病率為18.8%,年齡>60歲的老年人,高血壓患病率高達50%。《中國高血壓防治指南2010》發布的數據:我國每10位成人中就有2人患高血壓[6]。《中國居民營養與慢性病狀況報告(2015)》顯示,2012年我國18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%[7]。令人擔憂的是,高血壓的知曉率、治療率、控制率分別僅有48. 4%、38. 5%和9. 5%。由此可見,我國高血壓防治的整體形勢非常嚴峻。

糖尿病和高血壓關系密切,二者間存在共同易感性[8]。糖尿病病人高血壓的患病率是同齡非糖尿病病人的3倍;高血壓病人患糖尿病的危險性是非高血壓病人的2～3倍。英國國立健康研究所資助的一個項目,通過對410萬名無糖尿病和心血管疾病的成年人的隊列研究發現,SBP升高20 mmHg和DBP升高10 mmHg,新發糖尿病的風險分別增加58%(OR:1.58; 95%CI:1.56～1.59)和52%(OR:1.52; 95%CI:1.51～1.54)。高血壓與新發糖尿病之間的關聯也存在于更廣泛的群體中,包括不同年齡段的男性和女性、超重和肥胖者,以及體重正常者。但隨著年齡和體質量指數(BMI)的增長,這種關聯強度減弱[9]。一項納入了30項研究的薈萃分析,共包含285,664 名參與者,其中17,388例隨后發生了糖尿病事件。研究發現,SBP增高20 mmHg的高血壓病人,新發糖尿病的累積相對危險比為1.77(95%CI:1.53～2.05)[10]。

2 T2DM合并高血壓的發病機制

T2DM合并原發性高血壓的機制較為復雜,包括遺傳、增齡、環境因素、糖脂代謝異常、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統激活、血管內皮功能障礙等。

2.1 遺傳因素 高血壓與T2DM有著某些共同的遺傳基礎,可能的遺傳缺陷位點包括:血管緊張素轉換酶(ACE)基因、胰島素受體基因、β3-腎上腺素能受體基因、糖原合成酶(GSY)基因,葡萄糖轉運子(GLUT)-4基因以及脂蛋白脂酶(LPL)基因等。遺傳相關性還表現在種族差異方面,如美國非西班牙裔黑人及西班牙裔美國人糖尿病合并高血壓者較非西班牙裔白種人分別高2.6倍及1.6倍。

2.2 環境因素 膳食總熱量及脂肪攝入過多,缺少體力活動而致肥胖是糖尿病合并高血壓的重要危險因素,體質量指數和腰圍與T2DM和高血壓強烈相關[11]。此外,吸煙亦為重要的危險因素[12]。

2.3 高血糖 (1)高血糖造成血漿滲透壓升高、血容量增加。(2)近曲小管重吸收葡萄糖增加并伴鈉重吸收增加。(3)糖基化終末產物(AGEs)與受體結合,誘導炎癥反應和氧化應激,導致血管內皮細胞功能紊亂、細胞外基質增多、平滑肌細胞增殖、血管收縮增強、加速動脈粥樣硬化進展;AGEs損傷腎臟,造成腎小球濾過率(GFR)下降。(4)高血糖增加血管平滑肌細胞對交感神經的反應性。

2.4 脂代謝異常 糖尿病病人常伴有甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、小而密的低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)升高,動脈粥樣硬化的發生較非糖尿病病人提前且嚴重。

2.5 胰島素抵抗和高胰島素血癥 (1)高胰島素水平增加交感神經興奮性,增加外周血管阻力。(2)刺激血管平滑肌細胞增生,血管壁增厚、阻力增加。(3)促進動脈粥樣硬化,血管順應性降低。(4)胰淀素(amylin)分泌增多,與腎臟相應受體結合,激活RAS系統。(5)促進腎小管對鈉的重吸收增加,導致鈉水潴留。

2.6 內皮功能失調 血管內皮對血管功能有重要的調節作用,產生相互拮抗的調節因子:(1)舒張血管因子,如一氧化氮(NO)、前列環素(PGI2)、內皮源性超極化因子(EDHF);(2)縮血管因子,如血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ),內皮素-1(ET-1)。T2DM病人的超敏C反應蛋白(hs-CRP)升高,激活核因子-κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)等多種信號途徑，上調白細胞介素-6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等基因的表達,加重炎癥反應, NO、EDHF的生成受抑制,ET-1增加,促使血管收縮、血壓升高。

2.7 鈣與甲狀旁腺 糖尿病病人鈣代謝異常與高血壓的關系密切,鈣的攝取量與血壓正相關。病人血糖升高,尿糖和尿鈣排出量增加。血鈣降低時,甲狀旁腺激素繼發性分泌增多,通過L型鈣通道增加血管平滑肌細胞的鈣內流,從而使血管平滑肌鈣離子內流引起血管收縮,血管阻力升高。

3 T2DM合并高血壓的治療

T2DM合并高血壓病人需首先進行生活方式的干預和健康教育,長期堅持基礎治療,包括:戒煙限酒、減少過多的熱量、脂肪和鈉鹽的攝入,增加體力活動、控制體質量[13-14]。2017年1月,美國臨床內分泌醫師學會(AACE)發布的2017版糖尿病綜合管理方案共識指出,實現血壓、血脂及血糖等代謝指標綜合達標,以及適宜人群使用抗血小板藥物治療,才能有效降低心腦血管事件的發生[15]。

3.1 降壓目標選擇 英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示,對糖尿病合并高血壓的病人嚴格控制血壓可明顯減少心血管事件和微血管病變的發生率。新診斷T2DM病人平均干預隨訪8.4年后,強化降壓治療組(144/82 mmHg)與常規降壓治療組(154/87 mmHg)相比,其心衰、腦卒中、微血管事件和糖尿病相關死亡發生率分別降低56%、44%、37%和32%,所有糖尿病相關終點事件的發生率降低24%。隨訪6年后,蛋白尿出現的危險性降低34%,9年后雙眼視力惡化的危險性降低47%,提示嚴格降壓獲益明顯[16]。

美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會(JNC)第8次報告成人高血壓治療指南(簡稱JNC8 指南)提出:對于≥60歲的高血壓病人,降壓靶目標值是SBP<150 mmHg 和DBP<90 mmHg。<60歲的病人,無論是否合并糖尿病或慢性腎病, 靶目標值均為SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg。對于≥60 歲的病人,如果SBP已經控制在<140 mmHg而病人沒有不良反應,不需停藥將病人血壓調整至140～150 mmHg[17]。關于老年高血壓病人的多項研究顯示,合并糖尿病病人的證據回顧顯示,將血壓降至130 mmHg以下沒有發現進一步的獲益。因此,對于合并糖尿病的高血壓病人,尤其是老年人群,目前的指南不推薦將血壓降至130/80 mmHg以下[18]。

2017年美國糖尿病學會(ADA)糖尿病分型和診斷指南建議:(1)多數糖尿病合并高血壓病人的血壓控制目標為SBP<140 mmHg,DBP<90 mmHg。(2)較低的血壓控制目標:SBP/DBP<130/80 mmHg,可能適合心血管疾病高危的病人。(3)為優化長期產婦健康,減少胎兒生長受損,糖尿病合并慢性高血壓的妊娠女性的血壓控制目標建議為120～160/80～105 mmHg。(4)明確的診室血壓≥140/90 mmHg的病人,除接受生活方式治療外,應立即開始接受藥物治療,并及時調整藥物劑量使血壓達標。(5)明確的診室血壓≥160/100 mmHg的病人,除接受生活方式治療外,應立即啟動2種藥物聯合治療或應用具有心血管獲益證據的單片復方制劑[19]。

3.2 降壓藥物選擇 2017年ADA指南建議:高血壓的治療應包括減少糖尿病病人心血管事件的藥物:血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、噻嗪類利尿劑、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(CCB)。尿白蛋白肌酐比值≥300 mg/g或 30～299 mg/g的糖尿病病人高血壓治療的一線藥物建議選擇最大耐受劑量的ACEI或ARB。如果一類藥物不能耐受,應該用另一類藥物替代。如果應用 ACEI、ARB 類或利尿劑,應監測血肌酐/估計腎小球濾過率(eGFR)和血鉀水平。

JNC8指南推薦了4類起始降壓藥物:非黑人高血壓病人推薦ACEI、ARB、CCB和噻嗪類利尿劑;黑人高血壓病人推薦后兩類藥物。對于指南中β受體阻滯劑地位的降低值得商榷。關于降壓方案的選擇,JNC8推薦了3種方案:(1)先選用一種藥物治療,逐漸增加至最大劑量,若血壓仍不能達標則加用第2種藥物。(2)先選用一種藥物治療,血壓不能達標時不增加劑量,而是聯合應用第2種藥物。(3)起始治療時即采取2種藥物聯合應用。部分委員會成員推薦,如收縮壓>160 mmHg或舒張壓>100 mmHg或血壓超過目標血壓20 mmHg/10 mmHg,可直接啟動2種藥物聯合治療。目前,還沒有臨床對照隨機研究對這3 種策略進行比較哪種策略在減少高血壓病人心腦血管事件和死亡率方面更具優勢。

2017年AACE/ACE 共同申明中對于降壓藥物推薦:ACEI、ARB、β受體阻滯劑、CCBs和噻嗪類利尿劑作為一線治療藥物,選擇應基于病人是否存在白蛋白尿、冠心病、心力衰竭以及種族、可能的不良反應和藥費負擔等因素考慮。ACEI和ARB可以減緩腎病和視網膜病變的進展,作為T2DM合并高血壓病人的優先選擇。患有心力衰竭的病人可受益于β受體阻滯劑。血壓> 150/100 mmHg的病人應首先給予2種藥物。但ARB/ACEI組合使腎功能衰竭和高鉀血癥的風險增加了一倍以上,因此不推薦聯合應用[20]。

3.3 有益于血壓的降糖藥物 臨床前和臨床研究表明,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其受體激動劑對T2DM病人具有一定的抗高血壓作用,SBP降低2 mmHg。這種作用似乎是通過血管擴張調節腎臟對鈉處理。這類藥物不可能被單獨用作抗高血壓藥,但是對T2DM合并高血壓病人是個有益的選擇[21]。近期上市的一類新型口服降糖藥:鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(如canagliflozin,dapagliflozin, empagliflozin和ipragliflozin),通過從尿中排出大量葡萄糖,可以減輕體質量,并且作為滲透性利尿劑,使SBP降低3～5 mmHg,DBP降低2～3 mmHg[22-24]。

綜上所述,T2DM和高血壓是臨床常見的慢性疾病,兩者常同時存在,對病人造成嚴重健康威脅。遺傳和環境因素共同作用,包括糖脂代謝異常、胰島素抵抗和血管內皮功能障礙等病理機制導致T2DM病人罹患高血壓的風險顯著升高。對于T2DM合并高血壓病人需確定合適的降壓目標,降壓藥物首選ARB或ACEI類。降糖藥物中,GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑具有降壓和減重作用,為病人帶來降糖以外的獲益。

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唐偉 主任醫師

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫院內分泌科

R 587.1; R 544.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.002

2017-03-204)