中老年2型糖尿病病人中非酒精性脂肪性肝病與高血壓的關系

朱小鵬 張林杉 顏紅梅 常薪霞 夏明鋒 王柳 卞華 高鑫

中老年2型糖尿病病人中非酒精性脂肪性肝病與高血壓的關系

朱小鵬 張林杉 顏紅梅 常薪霞 夏明鋒 王柳 卞華 高鑫

目的 探討中國中老年2型糖尿病病人中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與高血壓的關系。 方法 對年齡≥45歲的中老年2型糖尿病病人1416例進行調查,分為血壓正常組和高血壓組,常規采集人體學參數和檢測相關生化指標,采用肝臟B超檢測有無脂肪肝,部分病人磁共振波譜測定肝臟脂肪含量(LFC),肝酶作為評價肝臟炎癥程度的簡易參數,應用無創性NAFLD纖維化評分系統評價肝纖維化程度。 結果 血壓正常組中NAFLD檢出率為51.7%,高血壓組中NAFLD檢出率為61.3%。高血壓組年齡、糖尿病病程、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、尿酸、甘油三酯(TG)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平較血壓正常組增高(P<0.05)。糖化血紅蛋白(HbA1c)較血壓正常組降低(P<0.01)。高血壓組天冬氨酸氨基轉移酶(AST),γ-谷氨酰轉移酶(GGT)較血壓正常組增高(P<0.05)。NAFLD纖維化的評分系統在高血壓組較血壓正常組增加(P<0.01)。進一步對未服用降壓藥物的受試者進行分析,校正了性別、年齡、空腹血糖、TG、總膽固醇(TC)后,LFC與收縮壓(r=0.138,P=0.036)和舒張壓(r=0.175,P=0.006)呈正相關關系。多因素分析顯示，校正了年齡、性別、血糖后,LFC是影響收縮壓(P<0.05)和舒張壓(P<0.01)的最強的影響因素。 結論 在中老年2型糖尿病病人中，高血壓組NAFLD檢出率顯著增高,且肝臟炎癥、纖維化加重。LFC獨立于血糖、血脂,是血壓增高的危險因素。

非酒精性脂肪性肝病; 高血壓; 2型糖尿病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種常見的慢性肝臟疾病,包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝癌[1]。脂肪肝發病呈全球化流行的趨勢,流行病學調查顯示,總人群中NAFLD的患病率為20%～30%,而在2型糖尿病(T2DM)人群中脂肪肝的發病率高達60%～80%[2]。我國上海城市社區人群中和廣東省普通人群中調查顯示NAFLD患病率已達17%和15%[3]。NAFLD是潛在的代謝綜合征組分之一,與肥胖、T2DM、脂代謝紊亂、胰島素抵抗息息相關,是心血管疾病的預測因素[4-8],在中國人群,尤其是中老年人群中缺乏大樣本的NAFLD與高血壓相關性研究,并且缺乏高血壓與肝臟脂肪含量(LFC)精確的量效關系研究。另外, NAFLD嚴重程度(單純脂肪肝、NASH及肝纖維化)與高血壓的關聯性究竟如何尚不明確。本研究旨在探討在T2DM人群高血壓與NAFLD的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 采用回顧性病例對照研究,對復旦大學附屬中山醫院內分泌科病房年齡≥45歲的中老年T2DM病人1416例(男/女:777/639)的基線數據進行比較分析,其中有高血壓病史者831例。所有病人均符合2003年美國糖尿病協會(ADA)糖尿病診斷標準。排除:(1) 1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病、分型不詳的糖尿病病人;(2)攝入酒精量男性≥140 g/周;女性≥70 g/周;(3)病毒性肝炎、藥物性肝病等其他肝病;(4)全胃腸外營養、甲減等內分泌疾病可導致脂肪肝的特定疾病;(5)合并糖尿病急性并發癥、重癥感染、明確的急慢性炎癥、終末期腎病、血液病等機體代謝狀況嚴重紊亂的特殊情況;(6)惡性腫瘤、低蛋白血癥、缺鐵性貧血、近6月有輸血史或消化道出血、應用鐵劑、肺結核、結締組織病者。1.2 研究方法 (1) 研究對象過夜空腹狀態下測量體質量,身高,腰圍,血壓(靜息10 min以上,間隔1 min測量2次,取平均值),采血測定空腹血糖(FPG,葡萄糖氧化酶法), 糖化血紅蛋白(HbA1c,高效液相色譜法),總膽固醇(TC),甘油三酯(TG),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),丙氨酸氨基轉移酶酶(ALT),天冬氨酸氨基轉移酶(AST),γ-谷氨酰轉移酶(GGT),尿酸(UA)。(2) 所有受試者均進行肝臟彩色超聲定性診斷是否存在脂肪肝。具備以下3項腹部超聲表現中的任意兩項者為彌漫性脂肪肝:① 肝臟近場回聲彌漫性增強(明亮肝),回聲強于腎臟;② 肝內管道結構顯示不清;③ 肝臟遠場回聲逐漸衰減。(3) 磁共振波譜LFC測定(1H-MRS):采用磁共振儀Siemens Avanto 1.5T MR行1H-MRS檢查。掃描參數:TR 1500 ms TE 135 ms,激勵次數128次,感興趣區(ROI)2 cm×2 cm×2 cm,避開血管、膽囊和脂肪組織。在獲得穩定的波線后,作為標準的后處理獲得的譜線圖,并獲得水峰和脂肪峰的峰下面積來計算組織內的相對濃度。計算LFC(%)=脂肪峰下面積/(脂肪峰下面積+水峰下面積)×100%。 (4) 胰島素抵抗程度采用胰島抵抗指數(HOMA-IR)評價。HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。胰島素測定:電化學發光法,批內變異系數<5%,批間變異系數 <10%。(5) 受試者采用無創性纖維化評分評判是否存在肝纖維化。

無創性診斷NAFLD纖維化評分系統:

(1) AST/ALT比值=AST(U/L)/ALT(U/L);

(2) NAFLD 纖維化 (NFS)分數=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損/糖尿病(是+1, 否+0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×血小板計數(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl);

(3) API 分數=AST (U/L)/血小板計數 (×109/L);

(4) BARD 分數=三個變量的加權和(BMI≥28=1分, AST/ALT比值≥0.8=2 分, 糖尿病=1分);

(5) FIB-4 分數=年齡 (歲)×AST (U/L)/[血小板計數 (×109/L)×ALT(U/L)1/2]。

1.3 統計分析 采用SPSS 20.0進行統計分析,符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,非正態分布采用中位數(四分位間距)表示。組間符合正態分布及方差齊性的數據比較采用t檢驗,組間非正態分布的數據采用非參數分析。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 高血壓組年齡、糖尿病病程、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、尿酸、TG、HOMA-IR水平較血壓正常組顯著增高,HbA1c顯著降低(P<0.01)。見表1。

2.2 高血壓組和血壓正常組超聲診斷脂肪肝檢出率 571例血壓正常組中295例B超診斷為NAFLD,檢出率為51.7%;845例高血壓組中518 例受試者診斷為NAFLD,檢出率為61.3%,2組比較差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 高血壓組和血壓正常組肝酶及肝臟纖維化評分 與血壓正常組比較,高血壓組AST、GGT、AST/ALT、NFS 分數、BARD 分數、FIB-4 分數顯著升高(P<0.05或<0.01)。見表1。

2.4 LFC、肝酶及肝纖維化評分和血壓的相關性 為排除降壓藥物對血壓的影響,進一步對未服用降壓藥物的受試者進行了亞組分析(n=781),其收縮壓為(130±15) mmHg,舒張壓為(80±8) mmHg。其中,有242例受試者進行了1H-MRS測定LFC。偏相關分析顯示,校正了性別、年齡、FPG、TG、TC后,LFC與收縮壓(r=0.138,P=0.036)和舒張壓(r=0.175,P=0.006)呈正相關關系。ALT、AST、GGT及反映肝纖維化的評分系統如AST/ALT,NFS分數,API分數,BARD分數,FIB-4分數與收縮壓及舒張壓無統計學意義的相關性。

表1 各組一般情況

注:與血壓正常組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.5 影響血壓的多因素回歸分析 未服用降壓藥物的受試者亞組分析顯示:以收縮壓或舒張壓為因變量,BMI、LFC、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA為自變量,年齡、性別、血糖強制進入模型,發現校正了年齡、性別、血糖后LFC是收縮壓和舒張壓最強的影響因素。見表2。

表2 影響血壓的危險因素(未服用降壓藥物受試者)

注:自變量為BMI、LFC、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA,年齡、性別、血糖強制進入模型

3 討論

雖然以往研究表明NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現,與代謝綜合征密切相關,可以預測T2DM和心腦血管疾病的發生和發展。在中國人群,尤其是中老年人群中缺乏大樣本的研究,且目前缺乏高血壓與LFC精確的量效關系研究。另外, NAFLD嚴重程度(單純脂肪肝、NASH及肝纖維化)與高血壓的關聯性究竟如何尚不明確。

1H-MRS是目前無創測定LFC的“金標準”,為NAFLD與代謝紊亂的精確的量效關聯研究提供了有力手段。評價肝臟炎癥和肝纖維化的“金標準”依然是肝臟病理活檢,但是其有創性限制了其在大規模人群中的應用。肝酶的升高是NAFLD病人常見的生化指標異常,通常以ALT、AST、GGT升高為主,可以作為評價NASH的簡易參數。一些評價NAFLD進展和預后的無創性纖維化評分系統試圖克服肝活檢的問題備受大家關注,這些評分系統包括AST/ALT比值[9], APRI[10], BARD 分數[11],FIB-4 分數[12], NAFLD 纖維化分數[13],均從大樣本肝臟病理人群中獲得并驗證,為篩選和評估肝臟纖維化的治療提供了簡便可行的方法。

本研究對住院中老年T2DM病人近行分析,高血壓組較血壓正常組其超聲NALFD的檢出率為61.3%,遠遠高于血壓正常組中超聲NALFD的檢出率(48.4%)(P<0.01)。進一步對未使用降壓藥物的亞組人群進行研究,發現校正了年齡、性別、及血糖、血脂等因素,1H-MRS測定的LFC與收縮壓及舒張壓呈正相關,提示高血壓與NAFLD密切相關,且獨立于血糖、血脂等其他代謝因素。多因素分析顯示,校正了年齡、性別及血糖,LFC是收縮壓和舒張壓最強的影響因子。這些均提示,NAFLD是血壓增高的危險因素。NAFLD和高血壓是老年人群中的常見病,高血壓引起的心腦血管疾病目前是老年人致死致殘的主要原因,由于NAFLD具有可逆性,積極診治NALFD具有重要的意義,防治NAFLD就是防治高血壓及心腦血管疾病。

綜上所述,本研究發現,在中老年T2DM中高血壓組較血壓正常組NAFLD檢出率顯著增高,且肝臟炎癥纖維化加重。LFC獨立于血糖、血脂,是血壓增高的危險因素。由于NAFLD具有可逆性,在中老年人群中積極診治NALFD具有重要的意義。

[1] Doycheva I, Watt KD, Alkhouri N. Nonalcoholic fatty liver disease in adolescents and young adults: The Next Frontier in the Epidemic [J]. Hepatology, 2017, doi: 10.1002/hep.29068. [Epub ahead of print]

[2] Bril F, Cusi K. Management of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: A call to action [J]. Diabetes care, 2017, 40(3): 419-430.

[3] GL, Li L, Dai F, et al. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai, China [J]. J Hepatol, 2005, 43 (3): 508-514.

[4] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPARs in obesity-induced T2DM, dyslipidaemia and NAFLD [J]. Nat Rev Endocrinol, 2017, 13(1): 36-49.

[5] Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(1): 32-42.

[6] Rosso C, Mezzabotta L, Gaggini M, et al. Peripheral insulin resistance predicts liver damage in nondiabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2016, 63(1): 107-116.

[7] Mantovani A, Ballestri S, Lonardo A, et al. Cardiovascular disease and myocardial abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease [J]. Dig Dis Scis, 2016, 61(5): 1246-1267.

[8] Bonci E, Chiesa C, Versacci P, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with subclinical cardiovascular changes: A systematic review and Meta-analysis [J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 213737.

[9] Williams AL, Hoofnagle JH. Ratio of serum aspartate to alanine aminotransferase inchronic hepatitis. Relationship to cirrhosis [J]. Gastroenterology, 1988, 95(3): 734-739.

[10]Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict bothsignificant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C [J]. Hepatology, 2003, 38(2): 518-526.

[11]Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease [J]. Gut, 2008, 57(10): 1441-1447.

[12]Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al. FIB-4: an inexpensive and accuratemarker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest [J]. Hepatology, 2007, 46(1): 32-36.

[13]Angulo P, Hui J, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD [J]. Hepatology, 2007, 45(4): 847-854.

Association between nonalcoholic fatty liver disease and hypertension in Chinese middle aged and elderly patients with type 2 diabetes

ZHUXiao-peng,ZhangLin-shan,YANHong-mei,CHANGXin-xia,XIAMing-feng,WANGLiu,BIANHua,GAOXin.

DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital;InstituteofMetabolicDisease,FudanUniversity,Shanghai200032,China

Objective To investigate the association between nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and hypertension in Chinese middle-aged and elderly patients with type 2 diabetes. Methods 1416 middle-aged and elderly patients (aged≥45 years old, male/female:777/639) with type 2 diabetes were enrolled in this study and divided into normal blood pressure group and hypertension group. All subjects underwent regular physical examination and biochemical parameters detection. B-ultrasound was used to detect fatty liver,1H-magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) was applied to quantify liver fat content (LFC) in some patients. Liver enzyme was used as a simple parameter for evaluating liver inflammation, and noninvasive NAFLD fibrosis scoring system was carried out to evaluate the degree of liver fibrosis. Results The detection rate of NAFLD in normal blood pressure group and hypertension group was 51.7% and 61.3%, respectively. Age, duration of diabetes, body mass index (BMI), waist circumference, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), uric acid, triglyceride (TG), and HOMA-IR in hypertension group were significantly higher than those in normal blood pressure group (P<0.05). HbA1c in hypertension group was lower than that in normal blood pressure group (P<0.01). Liver enzymes, such as AST and GGT, in hypertension group were higher than those in normal blood pressure group (P<0.05). In addition, NAFLD fibrosis scoring system was higher in hypertensive group than that in normal blood pressure group (P<0.01). LFC was positively correlated with SBP (r=0.138,P=0.036) and DBP (r=0.175,P=0.006), after adjusting for gender, age, fasting blood glucose, TG, and total cholesterol (TC). Stepwise regression analysis demonstrated that LFC was the strongest predictor of SBP (P<0.05) and DBP (P<0.01) after adjustment for sex, age and glucose. Conclusions The detection rate of NAFLD in hypertension group is significantly higher than that in normal blood pressure group in middle aged and elderly patients with type 2 diabetes. LFC is the independent predictive factor of SBP and DBP.

nonalcoholic fatty liver disease; hypertension; type 2 diabetes

卞華 教授

國家自然科學基金面上項目(81471073);上海市衛計委項目(20164Y0029);上海市科委項目(13441900303);復旦大學附屬中山醫院優秀骨干計劃(2015ZSYXGG15)；復旦大學附屬中山醫院優秀青年基金(2015ZSYXQN20)

200032上海市,復旦大學附屬中山醫院內分泌科;復旦大學代謝性病研究所

卞華，Email： bianhuaer@126.com

R 587.1; R 544.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.005

2017-01-20)