伊曲康唑與伏立康唑治療老年煙曲霉相關哮喘的療效與安全性對比分析

廖敏 齊道達 李燕 宗峰

伊曲康唑與伏立康唑治療老年煙曲霉相關哮喘的療效與安全性對比分析

廖敏 齊道達 李燕 宗峰

目的 探討伊曲康唑和伏立康唑在聯合糖皮質激素基礎上治療煙曲霉相關哮喘(aspergillus fumigatus-associated asthma,AFAA)的療效及安全性。 方法 選取 2015年1月至2016年1月于南京醫科大學第一附屬醫院治療的42例老年AFAA作為研究對象,其中伊曲康唑聯合激素治療20例,伏立康唑聯合激素治療22例。比較2組抗真菌治療前后哮喘生活質量問卷評分(AQLQ)、肺功能和血清總IgE、嗜酸性粒細胞、煙曲霉特異性IgE水平。 結果 42例均完成16周治療療程。其中伊曲康唑組治療后AQLQ評分增加(1.065±0.58)分,總IgE下降(46.5±47.2) KU/L;伏立康唑組治療后AQLQ評分增加(0.652±0.28)分,總IgE下降(14.3±24.0) KU/L。 2組AQLQ的改善及總IgE的下降比較,差異有統計學意義(P<0.05)。 結論 糖皮質激素基礎上加用伊曲康唑和伏立康唑治療AFAA可以改善病人生活質量、降低血清總IgE水平,在本研究中伊曲康唑的上述作用優于伏立康唑;且抗真菌治療費用上,伊曲康唑明顯低于伏立康唑。

煙曲霉相關哮喘; 伊曲康唑; 伏立康唑; 哮喘生活質量評分

煙曲霉相關哮喘(aspergillus fumigatus-associated asthma, AFAA) 是一類由于煙曲霉過敏導致的中-重度支氣管哮喘,常規的抗炎、解痙及平喘治療療效較差,但又不符合變應性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的診斷標準。該類哮喘病人血清特異性煙曲霉IgE及痰煙曲霉培養均為陽性,但是血清總IgE<1000 IU/ml,血清特異性煙曲霉IgG陰性,缺少中央型支氣管擴張及肺部一過性陰影。有研究證實在哮喘治療的基礎上加用抗真菌藥物伊曲康唑治療真菌致敏的嚴重支氣管哮喘(severe asthma with fungal sensitization,SAFS)可獲得顯著的療效[1-2],但國內相關研究較少見。本研究對近2年的AFAA病人進行回顧性分析,探討伊曲康唑及伏立康唑治療AFAA的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月至2016年1月在南京醫科大學第一附屬醫院門診及住院診斷為哮喘的病人,根據入選標準:(1)年齡≥60歲;(2)煙曲霉特異性IgE>0.35 IU/ml或者曲霉皮膚點刺試驗陽性;(3)未達到ABPA診斷標準;(4)長期持續吸入糖皮質激素治療;(5)接受伊曲康唑或伏立康唑抗真菌治療≥16周。排除標準:(1)符合ABPA診斷標準; (2)臨床診斷為慢性阻塞性肺疾病的病人;(3)接受伊曲康唑或伏立康唑治療16周內因不良反應終止用藥。共入選了42例病人,其中接受吸入糖皮質激素聯合伊曲康唑治療的病人20例,吸入糖皮質激素聯合伏立康唑治療的病人22例。

1.2 方法 所有符合入選標準的病人接受規范化吸入激素治療,同時接受伊曲康唑或伏立康唑治療。伊曲康唑膠囊和伏立康唑膠囊的用法均是200 mg/h;治療總療程16周及以上。研究分析病人在使用伊曲康唑或伏立康唑治療前后哮喘生命質量問卷評分(AQLQ)、肺功能、血清總IgE、嗜酸性粒細胞和煙曲霉特異性IgE的變化。監測病人在使用伊曲康唑或伏立康唑時的藥物不良反應。

2 結果

2.1 一般資料比較 2組病人在性別、年齡、體質量指數(BMI)、吸煙史、慢性基礎疾病史、吸入糖皮質激素劑量等方面比較,差異無統計學意義。見表1。

表1 2組病例的治療前的基本資料比較

2.2 療效比較 經過16周治療后,伊曲康唑組AQLQ評分比伏立康唑組明顯改善(表2),血清總IgE、嗜酸粒細胞較伏立康唑組下降明顯(表3);而第1秒用力肺活量/用力肺活量(FEV1/FVC)、第1秒用力肺活量占預計值的百分比(FEV1%)、嗜酸性粒細胞、煙曲霉特異性IgE水平2組治療前后差異無統計學意義。在抗真菌治療費用上,伊曲康唑組治療16周的平均費用為19 443.2元,伏立康唑組治療16周的平均費用為50 176.4元。

2.3 不良反應 伏立康唑組22例病人中4例(18.1%)發生伏立康唑相關不良反應事件,其中肝功能損害2例(膽紅素升高1例,轉氨酶升高1例),該2例病人應用保肝藥物后好轉或未再加重,未停藥。發生視物模糊2例,為一過性,經治療后好轉。伊曲康唑組20例病人中有3例(15%),發生伊曲康唑相關不良事件均為肝功能損害,為可逆性轉氨酶升高,予保肝藥物治療后好轉,未停藥。

表2 抗真菌治療前后2組病人AQLQ、肺功能的變化

注: 與伊曲康唑組比較，*P<0.05

表3 抗真菌治療前后2組病人血液檢測的變化

注：與伊曲康唑組比較，*P<0.05,**P<0.01

3 討論

支氣管哮喘是最常見的由環境致敏原暴露引起的呼吸道慢性炎癥性疾病之一,常導致過敏性炎癥和間歇性氣道梗阻,從而引發喘息、呼吸困難、胸悶等典型癥狀,嚴重影響病人的正常工作和生活,并給病人家庭帶來極沉重的經濟負擔。已有多項研究表明，真菌是支氣管哮喘重要的誘發及加重因素之一[3-4]。盡管規范化應用大劑量吸入性糖皮質激素和長效支氣管擴張劑聯合治療可緩解一部分病人的哮喘,但仍有多達20% 的病人哮喘控制效果欠佳。其中治療抵抗的病人中約30%～50% 的病人對真菌過敏[5]。

真菌過敏性支氣管哮喘中的過敏性炎癥反應在某種程度上是由于非侵襲性氣道真菌感染引起的[6-7],其中曲霉菌屬最為常見,而煙曲霉最為典型[8]。目前除糖皮質激素的應用,抗真菌治療是真菌過敏性哮喘最重要的補充治療方法,甚至是部分病人的主導治療方法,其中最主要治療藥物是三唑類藥物[9]。已有多項臨床試驗證明三唑類藥物的應用有益于真菌過敏性哮喘的緩解。

Denning 等[10]對58例SAFS病人進行了一項伊曲康唑的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(FAST Study)。結果顯示,這些病人的AQLQ評分、鼻炎評分、清晨呼吸流速峰值等在應用伊曲康唑后均有明顯改善,病人血清IgE 水平也明顯降低。

然而,Agbetile等[11]發表的關于伏立康唑在治療AFAA的隨機對照研究(EVITA3 Study)結果顯示,與安慰劑相比口服伏立康唑治療不會減少每個病人每年的哮喘急性發作次數,也不會改善病人的生活質量。EVITA3試驗的陰性結果與FAST試驗中觀察到的結果形成反差,其中可能的原因尚不清楚。因此本研究探討AFAA病人接受伊曲康唑或伏立康唑治療的療效及安全性。

本回顧性研究發現,經過16周治療,對生活質量的改善伊曲康唑組明顯優于伏立康唑組;病人血清IgE 水平降低,伊曲康唑組也明顯優于伏立康唑組;且在抗真菌治療費用上,伊曲康唑組明顯低于伏立康唑組,明顯降低病人的經濟負擔;而2組治療前后FEV1/FVC、FEV1%預計值、嗜酸性粒細胞等無明顯差異。

在抗真菌治療方面,伏立康唑作為新型的三唑類抗真菌藥物,相比較伊曲康唑,伏立康唑抗菌譜更廣,耐藥性較低,口服生物利用度更高,對于伊曲康唑治療無效的曲霉菌感染有較好的療效。但是,與伏立康唑相比,伊曲康唑對增加皮質類固醇水平具有更強的作用[12],且具有更強的免疫抑制作用[13]。因此對于AFAA病人,伊曲康唑改善病人生活質量上優于伏立康唑的機制,可能是通過減少糖皮質激素代謝,提高血漿糖皮質激素濃度;其次減少煙曲霉抗原負荷,減輕支氣管變態反應。

在本研究中,2組病人藥物不良反應發生率差異無統計學意義,但是2組病人中均出現膽紅素升高或轉氨酶升高,經積極的保肝治療,肝功能恢復正常,所以在臨床上接受伏立康唑或伊曲康唑治療期間應進行肝功能等監測。

本研究為單中心回顧性研究,所入選的病例數有限。關于抗真菌藥物治療真菌過敏性哮喘,需要更深入的機制探索及大規模臨床試驗來驗證及完善,因此需要開展更多研究工作來進一步明確其治療機制及臨床應用價值。

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Efficacy and safety of voriconazole or itraconazole in the treatment of aspergillus fumigatus-associated asthma in the elderly patients

LIAOMin,QIDao-da,LIYan,ZONGFeng.

GeriatricDepartmentofRespiration,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To assess the effect and safety of itraconazole and voriconazole for aspergillus fumigatus-associated asthma(AFAA) elderly patients. Methods A single-center retrospective study was carried out to analyze the clinical data of the patients who met the criteria of AFAA from January 2015 to January 2016 in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University. The indicators such as asthma quality of life questionnaire score(AQLQ), total serum IgE, lung function were recorded and compared after the itraconazole or voriconazole therapy for at least 16 weeks. Results Forty-two patients completed the treatment (20 receiving itraconazole and 22 receiving voriconazole). Between itraconazole group and voriconazole group, there were significant differences in AQLQ score(1.065±0.58 vs. 0.652±0.28,P<0.05),and the reduction of total serum IgE [-(46.5±47.2)KU/L vs.-(14.3±24.0)KU/L] (P<0.05). No severe adverse events were observed. Conclusions Glucocorticoid combined with itraconazole or voriconazole can improve the quality of life score and reduce serum total IgE levels of the elderly patients with AFAA. Itraconazole may be superior to voriconazole in this study, with lower cost and better effects.

aspergillus fumigatus-associated asthma; itraconazole;voriconazole; asthma quality of life questionnaire score

江蘇省干部保健科研課題(BJ13012)

210029江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院老年呼吸病科

宗峰, Email:arthurjulia@126.com

R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.024

2016-11-28)