中藥新藥成藥性評價關鍵藥理學問題探討＊

杜冠華，張莉

（中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所北京100050）

中藥新藥成藥性評價關鍵藥理學問題探討＊

杜冠華＊＊，張莉

（中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所北京100050）

近年來，中國中藥新藥的研發取得了巨大進步，但中藥新藥成藥性評價仍存在內容不明確、關鍵技術缺乏等問題。如何做好中藥成藥性評價是決定中藥新藥研發成敗的關鍵環節。本文認為中藥新藥成藥性評價的核心內容是有效性和安全性評價，包括評價指標選擇、適應癥定位、物質基礎分析、作用機制探討、藥代動力學研究、安全性評價等在內的關鍵技術是中藥新藥成藥性評價的重要藥理學問題。采用多種現代成藥性評價技術，正確認識中藥新藥的概念，把握藥物內涵的本質和傳統中藥理論的思想精華，有助于中藥新藥研發。

中藥新藥成藥性評價藥理學評價技術

長期以來，中藥的概念是指在中醫理論指導下用于診斷、預防、治療疾病的藥物，傳統劑型有丸、散、膏、丹、酒、露、湯、酊等。隨著西方醫藥學的傳入和發展，中藥新藥研發取得了巨大進步，包括中藥注射劑、緩控釋制劑等在內的新型制劑已廣泛應用于臨床[1,2]。同時，中藥的物質基礎也得到了擴展，包括天然藥物、有效部位、有效成分組以及有效成分等不同于傳統方劑的新型中藥在臨床上發揮重要作用[3-7]。因此，中藥新藥已不能等同于傳統意義上的中藥概念。我們認為，廣義的中藥新藥是以中藥傳統飲片為主要原料，根據中藥傳統處方或中藥治療疾病的理念和疾病特點形成的新處方，功能主治和應用目的明確的，利用現代技術方法制備的固定處方、劑量和用途的藥物制劑。根據內容不同中藥新藥又可以分為兩類，一是傳統方劑研發的新型藥物，來源于臨床長期應用證明效果和安全的方劑；二是新型方劑，根據研究結果或新理論指導的基于中藥物質基礎的方劑。

現代中藥發展事實證明，無論是中藥注射劑等形式創新，還是中藥內容創新，并未完全在中醫理論指導下應用，中藥新藥的內涵增加了許多現代理論研究成果，這種創新尚未得到充分的認識。目前將中藥定義為“在中醫理論指導下研發和使用的藥物”是不利于中藥新藥研發，也禁錮了中藥發展中的創新。實際上，中藥本來就是藥，中藥新藥研發的目的就是發現比現有藥物治療效果更好的中藥，如何將傳統理論與現代理論結合起來，用于認識中藥和指導現代中藥新藥研發是重要的途徑和值得思考的重要問題。

中藥作為藥物本身離不開物質和作用兩種屬性，開展中藥新藥的研發，進行成藥性評價必然要涵蓋藥物的物質屬性和治療疾病的作用屬性，包括方劑組成研究、藥物作用理論研究等。我國科研工作者在中藥新藥成藥性評價上做了大量工作，特別是運用現代藥理學技術方法對認識中藥的物質基礎、中藥的作用特點和作用機制已經獲得了許多成果。我國政府針對中藥新藥研發頒布了一系列管理辦法、技術要求或指導原則，涉及藥學、藥效評價、安全性評價、臨床研究等各個方面。從一定程度上保證了中藥新藥研發的規范性。但是，由于唯SCI論文的學術環境，技術方法創新不足，管理制度相對滯后等因素影響，中藥新藥成藥性評價仍然存在內容不明確，關鍵技術缺乏等問題。如何做好中藥成藥性評價是決定中藥新藥研發成敗的關鍵環節。

1 中藥新藥成藥性評價的內容

中藥新藥成藥性評價的基本原則即藥物的絕對有效性和合理安全性，并隨中藥新藥研發對象的變化其評價的側重點也發生變化。對于已在臨床應用的經典名方、驗方等傳統方劑，其有效性已經經過臨床驗證，開發成新藥時重點應關注其物質成藥性和藥效驗證，而對于以理論或研究結果指導的新型方劑，應重點關注其針對疾病的有效性和使用的安全性。

1.1 基于中藥飲片種類和植物的功效評價

從《神農本草經》、《新修本草》、《證類本草》、《本草綱目》等古代經典本草著作到《中草藥現代研究》、《中華海洋本草》等現代本草著作，對我國常用的中藥種類、功效主治進行了詳細闡釋，功效主治的內容也隨著現代研究的深入不斷豐富，中藥的種類也隨著更多具有藥用價值植物的發現大幅增加。中藥飲片作為中藥新藥的主要原料，功效必須經過評價或驗證才能真正成為藥物。所以，對中藥飲片或藥用植物進行功效評價，明確或驗證功效主治是中藥新藥研發的基礎。

1.2 基于方劑的成藥性評價

由經典名方、驗方開發成的新藥一直是中藥研發的主要模式之一。公元200年前后的醫學家張仲景所著《傷寒論》和《金匱要略》分別收載方劑114種和283種，到唐代醫學家孫思邈所著《備急千金要方》（公元652年）和《千金翼方》（公元682年）中分別收載方劑5 300種和3 631種，到明代僅李時珍的《本草綱目》就收載方劑11 000種。在這些方劑中，經過臨床驗證多數是有效的，但不是所有的方劑都有效，多數方劑仍處于臨床試用或認識階段，亟待驗證。只有經過長期臨床應用驗證有效的方劑才能作為中藥新藥研發的依據，并非所有歷史文獻中記載的方劑都可以開發為新藥。另外，有些方劑并不適合做成固定劑量的成藥，在中藥新藥研發中也需要考慮。面對浩如煙海的中藥方劑，開發中藥新藥的空間很大，但難度也非常大。

根據中藥經典方劑研發新藥的突出優勢是這些方劑經過了長期臨床應用的考驗，在中藥新藥研發中就應該充分體現這種優勢，探索“臨床—基礎—臨床”的新型研發策略。目前，基于經典方劑開發的中藥新藥在評價和研發方面都存在一定難度，主要表現在經典方劑臨床資料并不完整，對適應癥的描述也不易于評價，治療效果的評價指標明顯不足，技術方法的局限和理論的制約是重要的影響因素。

中藥方劑的功效主治是中藥的用藥指南、理論基礎和核心內容。功效是依據中醫藥理論，對中藥作用的高度概括，其特點是成熟精練，簡明扼要。主治是臨床應用的適應病證和適用范圍的描述，是臨床實踐總結形成的。但是，許多中藥復方的功能主治相近，功效表述缺乏實際應用數據的支撐以及新的認識，其形成基礎不易考證和證明；主治定位不清晰指向不明確，范圍過于寬泛，不能準確反映療效，病癥描述也沒有反映學科的發展和進步。因此，中藥復方的功效主治在現代醫學有限的認識條件下，應用存在較多問題，局限性明顯，不適合用作新藥成藥性評價的指標，這就為成藥性評價提出了新的課題。所以，采用現代藥理學技術和方法對中藥復方功能主治的再認識是發展的需要，更是中藥新藥研發和評價面臨的挑戰和困難。

1.3 基于有效成分的成藥性評價

自上世紀30年代，我國科研工作者將西方藥理學技術方法逐步應用到中藥研究中，大大加快了中藥的發展（圖1）。從研究方法和思想上，提出新的理念，創新研究手段。從功效評價上，認識中藥的有效性，物質的合理性和作用的科學性。從研究結果上，提高了中藥的應用水平，促進了中藥新藥的發現。利用現代藥理學技術和方法發現了上百種中藥有效成分，如麻黃素、青蒿素、丹參酮、丹酚酸、人參皂苷、小檗堿、紫杉醇、葛根素、苦參堿等，一批有效成分具備了現代化學藥物的物質特征，在臨床上發揮了重要的治療作用。同時，有效成分的研究和新藥研發也為中藥的有效性內涵提供了強有力的支持，推動了中藥和中藥藥理學的發展。

圖1 西方藥理學促進中藥研究的發展

現代藥理學的應用也為發現中藥有效部位或有效成分等新藥提供了重要支持，如銀杏葉提取物（EGB761）、丹參多酚酸、三七皂苷、人參皂苷、黃芪皂苷、豬苓多糖及各類中藥注射劑等。盡管如此，中藥新藥或有效部位的研發仍存在很多困難，采用現代藥理學研究和中醫理論結合共同解釋作用機制和特點是值得考慮的問題。

中藥新藥的研發是具有廣闊前景的研究領域，也是具有挑戰性的科學課題，無論是對傳統藥物的認識提升，還是對傳統藥物的傳承和發展，都需要把握藥物內涵的本質和傳統中藥理論的思想精華，以防治疾病為目標，創造出新型的更有效的中藥新藥。

2 中藥新藥成藥性評價關鍵技術

中藥新藥成藥性評價的核心內容是有效性和安全性的評價，需要通過藥理學研究證明藥效優勢，認識作用規律，評價功效主治和作用機制，考察安全性。因此，中藥新藥的成藥性評價是一個復雜的問題，包括評價指標選擇，適應癥定位，物質基礎分析，作用機制探討，藥代動力學研究，安全性評價等在內的關鍵技術成為中藥新藥成藥性評價的重要藥理學問題。

2.1 中藥新藥有效性評價技術

選擇符合中藥功能主治特點的評價指標對中藥新藥有效性評價至關重要。在應用現代藥理學技術方法研究中藥的實踐中，已經創建了一批能夠反映中藥藥效的藥理學指標，這些評價技術方法和指標主要基于中醫對疾病和中藥功效主治的認識，如活血化瘀藥，則多評價其凝血系統和血栓形成相關試驗；對補虛藥，則多采用抗疲勞試驗等。但由于現代藥理學指標與傳統功能主治不能一一對應，方法學的局限性嚴重制約了中藥新藥的研發。

因此，對于中藥新藥有效性的評價，可以不局限于中藥功能主治的限制，一方面采用相關的現代藥理學指標，從不同的側面認識和發現中藥新藥的藥理作用，另一方面，不斷創造更能反映中藥藥效的新的技術方法和評價指標，實現對中藥有效性準確評價。特別是基于中醫疾病表現和藥物功效的現代藥理學指標可更好地評價中藥新藥的有效性，如評價活血化瘀中藥，不僅需要考慮凝血系統，溶血系統，也要考慮血管功能，心臟功能、腎臟功能等相關因素，通過綜合評價確定中藥的有效性，這不僅是方法的需要，也能夠反應中藥治療的特點和優勢。

2.2 中藥新藥藥效確證技術

藥效確證是中藥新藥成藥性評價的重要內容，是研發中藥新藥的基礎。中藥新藥藥效確證與藥效評價一樣，要根據中藥新藥研究的特殊性，采取相應的技術方法。事實上，確證藥效比有效性評價難度更大，因此，針對不同類型的中藥新藥，可以采取直接藥效確證、間接藥效確證和整合藥效確證的技術策略進行評價。

直接確證中藥新藥藥效的策略，適用于中藥傳統的功能主治與現代藥理學評價方法和指標密切相關，應用現代已經成熟的藥理學動物模型就可以實現對其療效比較準確的評價。

例如，中藥經典復方“小續命湯”有效成分組的研究就符合藥效學直接確證要求，成為直接確證的典型。“小續命湯”始載于唐代醫藥學家孫思邈的《備急千金要方》，后收載于《醫學集解》和《湯頭歌訣》。其功能是“溫經通陽，扶正驅風”，主治“正氣虛弱，風寒初中經絡所致半身不遂，口眼歪斜，語音失利，筋脈拘急，頭痛頸強”等。從其功效主治可以認為“小續命湯”治療的疾病與現代認識的腦缺血性中風直接相關。因此，在對小續命的藥效學確證研究中就采用了各種腦缺血實驗動物模型，并取得了比較理想的結果。王月華等[8-10]采用慢性腦缺血（Middle Cerebral Artery Occlusion，MCAO）大鼠模型，觀察了小續命湯有效成分組（XXM）腦缺血面積、血管機能的作用，結果表明XXM對MCAO大鼠腦缺血面積影響顯著（圖2、表1），證明了經典復方小續命湯對腦缺血性中風的治療作用。

中藥復方藥效的間接確證策略常用于現代藥理學方法不能直接對應其功能主治的中藥復方。例如對中藥經典復方“消栓通絡方”的研究，就是由于其作用復雜，不可能以一種模型評價其藥效作用，但可以根據其功能主治，選擇多種間接技術方法，觀察對凝血系統的影響，對血栓形成的影響，對血栓溶解作用，對血管功能的影響等多方面的觀察，綜合表述該復方的藥理作用，確證其對相關疾病的有效性[11-13]。

整合確證的策略則是作用復雜且治療疾病也復雜的復方進行療效確證的策略。整合確證藥效的策略是針對功能主治指向不明，現代方法不易于解釋的復方進行的研究，針對一個復方，可能需要多個實驗模型或方法，從多方面的有效作用和無效作用進行總結評價，最后確定復方藥效的評價方法，這種評價方法已經在中藥復方新藥研發中得到應用。如中藥方劑“腦得生”功能主治廣泛，評價其藥理作用需要多種技術方法，包括腦缺血保護作用，血管重構抑制作用等，目的就在于綜合評價該復方的藥效作用[14,15]。

2.3 中藥新藥適應癥選擇

中藥成藥性評價的難點之一是選擇適合中藥復方新藥功效的適應癥。合適的適應癥是新藥研發的關鍵和核心問題，即能夠反映中藥復方療效特點，又能夠具有可評價的指標，才能夠在臨床上進行準確評價，展示中藥的優勢療效，指導中藥準確使用。即使對于公認有效的中藥，選擇合適的適應癥，達到精準使用，才能更好的體現中藥優勢。

例如在研究中藥黃芩中黃酮類化合物黃芩素（Baicalein）抗帕金森作用時發現[16]，黃芩素對帕金森大鼠模型的振顫活動有明顯抑制作用（圖3），提示黃芩素對帕金森特別是振顫癥狀的改善將是其未來臨床應用的優勢體現。

中藥新藥的適應癥確定既是對傳統中藥作用的新認識，也是傳統藥學與現代醫學在疾病認識中的融合，在中藥新藥研發中具有重要地位。適應癥的選擇不僅表現藥物的治療策略，而且體現出復雜藥物治療的精準選擇。適應癥的選擇具有極大的難度，需要對藥物作用的機制、疾病發生發展的過程、評價的技術方法等進行多方面的研究。

2.4 中藥新藥成藥性評價物質基礎

中藥新藥成藥性評價中物質基礎研究是不可或缺的內容，物質基礎研究關系到藥效評價結果和藥物的安全性，決定了質量標準對藥效的可控程度。表面上物質基礎研究是藥學問題，實則與藥理學密不可分，對于中藥復方新藥的研究更是如此，根據中藥復方的特點和用藥要求，尋找疾病相關的成分確保藥效評價的可靠性。

中藥新藥的物質基礎是一個復雜體系，至今尚未有成熟的理論指導和有效的技術支撐，但是，經過研發過程的不斷深入，對復雜體系治療疾病的認識將會不斷完善，可以探索出符合中藥新藥復雜體系的研究策略和方法。以中藥復方小續命湯有效成分組研究為例，研究人員首先提出中藥復方有效成分組概念，將復方中的有效成分作為一個有機整體，通過作用于疾病相關的不同靶點和途徑，發揮治療作用。另一方面，根據小續命湯功效主治，確定其對缺血性腦中風有療效，通過整合缺血性腦中風相關機制和靶點，建立缺血性腦中風相關的靶點網絡，然后根據這些靶點建立篩選模型，用于評價小續命湯全方分離樣品（全部藥物混合后提取分離，獲得240個物質組分）對各靶點的活性，通過綜合分析，確定小續命湯防治缺血性腦中風的有效成分組，作為新藥研發的物質基礎[17,18]。

圖2 小續命湯有效成分組對MCAO大鼠腦缺血保護作用

表1 小續命湯有效成分組對MCAO大鼠血管功能的作用

圖3 黃芩素對6-OHDA誘導的大鼠帕金森模型的震顫作用

2.5 中藥新藥成藥性評價藥代動力學研究

中藥藥代動力學特點與功效的表現密切相關，是藥效成藥性評價的重要內容，也是中藥質量研究的重要內容。分析活性成分在體內過程，了解方劑中各成分藥代動力學變化規律，有助于合理解釋和科學認識中藥發揮治療作用的物質基礎和機制。如小續命湯有效成分組中的主要成分防己諾林堿和粉防己堿，復方有效成分組給藥與單體給藥在大鼠吸收明顯不同，有效成分組的吸收明顯減緩，表明復方中其他成分影響了吸收速率，達峰時間由3-4 h增加到12 h（圖4），為小續命湯有效成分組發揮藥效提供依據[19]。

中藥新藥代謝動力學研究是針對復雜體系進行動態研究，這種動態變化不同于單一成分的代謝研究，由于復方中各種成分可以相互影響，改變了各成分在體內的動力學表現。將復雜體系中各物質的代謝過程整合起來，解釋和指導藥物的治療作用，也是目前需要解決的技術難題。

2.6 中藥新藥成藥性評價作用機制研究

長久以來，靶點學說影響著新藥研發的方向，但是，對靶點特異性強、活性高的藥物在臨床上失敗的諸多案例表明，過分強調單一靶點的研發模式已阻礙新藥的研發進程。特別是對于中藥新藥這一復雜體系，單靶點的藥物研發模式是不適合的，因此，中藥新藥研發中的機制研究也就成為重要的內容。

近年來，越來越多的科研工作者意識到由于疾病發病機制的復雜性，決定了發現多靶點多層次發揮作用的藥物是未來新藥研發的趨勢。而中藥新藥因能發揮多方面的作用成為新藥研發的重要渠道，網絡藥理學、系統生物學、基因組學、蛋白組學、代謝組學等理論和技術的引入，對中藥新藥作用機制的研究提供了更多的手段和方法。總體來說，中藥新藥的作用機制研究可以從宏觀和微觀兩個方面開展研究，宏觀上挖掘藥物的具體表現，微觀上分析藥物可能的分子機制。在藥物有效前提下開展相關的機制研究，對于深入認識藥物作用規律和指導臨床用藥具有重要意義。

2.7 中藥新藥成藥性評價新技術應用

近20年生命科學領域出現了許多新的技術和理論，包括高通量篩選、高內涵篩選、基因組學、蛋白組學、代謝組學、表觀遺傳學、表觀遺傳藥理學、表型篩選、計算機、轉基因技術。另外，還有生物信息技術、計算機模擬技術、網絡藥理學技術、系統生物學技術、生物芯片技術、模式生物技術、分子生物技術、細胞生物技術、整合靶點技術等。這些技術和理論對包括新藥研發在內的生命科學的發展起到了不可估量的推動作用。

代謝組學在中藥新藥研究中具有獨特優勢，不僅能夠反映藥物作用，還能夠提示藥物作用的部分可能機制，是一種有益的探索。Gao X X等將代謝組學應用于逍遙散抗抑郁作用研究[20]，在慢性不確定預期的溫和應激（chronic undepridicted mild stress，CUMS）誘導的大鼠抑郁模型上采用超高效液相色譜-質譜（Ultra Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，UPLCMS）觀察模型動物和逍遙散治療后的代謝變化，結果顯示，CUMS模型動物的代謝產物與正常動物差異顯著，17個潛在的生物標志物被發現，逍遙散的抗抑郁作用與能量代謝，氨基酸代謝，腸道菌群代謝有關。該研究表明，代謝組學是分析藥物作用和機制的有效工具。

Gao L等[21]采用生物信息學技術和模式生物果蠅應用于黃芩抗衰老作用研究，結果表明生物信息學方法發現黃芩素能作用于衰老相關的多個靶點（圖5），模式生物試驗則進一步證實黃芩素可以延長雄性果蠅的生存時間（圖6）。模式生物的應用不僅節省了研究的時間成本，而且解決了部分動物試驗的局限性。

圖4 單體和小續命湯有效成分組給藥防己諾林堿和粉防己堿血藥濃度-時間曲線

圖5 黃芩素的目標網絡圖

2.8 中藥新藥成藥性安全性評價

中藥新藥研發中安全性的評價與對中藥的安全性認識也有密切關系，關于中藥安全性，一直存在一定程度的誤解，曾有人認為中藥為天然產物，無任何毒性。也有人因一種藥物產生毒性就認為中藥有毒，影響了中藥新藥安全性的正確認識和新藥的研發。

無論任何藥物的安全性都是相對的，中藥也是如此，對中藥新藥研發的認識更是如此。如眾所周知傳統藥物中的砒霜是劇毒藥物，但其治療白血病的明確療效得到了國際的公認[22]。中藥新藥研發中的關鍵問題是針對中藥的特殊性和復雜性，采用合理的評價指標和方法來評價中藥新藥的安全性，這仍然是我們面臨的需要解決的科學問題。

3 展望

中藥具有數千年臨床應用的基礎，中藥新藥研發前景廣闊意義重大，符合我國社會發展的需求，也符合當今科學發展的需求。隨著當前新藥研發逐漸從單一靶點向多靶點多途徑方向發展，中藥多成分有機組合綜合作用于疾病多靶點的優勢將越來越突出。針對中藥成藥性評價的特殊性和復雜性，充分利用生命科學領域的新技術新方法，結合中藥理論的新認識，圍繞“有效性”和“安全性”采用合理的藥理學技術，深入探索中藥科學內涵和規律，促進更多效果顯著的中藥新藥研發。

圖6 飼喂黃芩素后的雄果蠅生存曲線

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3杜冠華.中藥有效成分組學研究進展.中成藥,2002,24(11)：878-880.

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8王月華,賀曉麗,楊海光,等.小續命湯有效成分對慢性腦缺血大鼠學習記憶能力及病理損傷的影響.中西醫結合學報,2012,10(1)：91-99.

9王月華,賀曉麗,楊海光,等.小續命湯有效成分組對局灶性腦缺血大鼠的作用.中國藥學雜志，2012,47(3)：194-198.

10王月華,賀曉麗,李曉秀,等.小續命湯有效成分組對慢性腦缺血大鼠腦線粒體的保護作用.中西醫結合學報,2012,10(5)：569-576.

11譚初兵,高梅,王洪慶,等.消栓通絡方有效成分組的篩選研究.中藥藥理與臨床,2011(1)：75-78.

12謝欣梅,龐曉斌,趙艷,等.消栓通絡有效成分組對氧糖剝奪損傷原代培養神經元的保護作用.藥學學報,2014,49(8)：1130-1135.

13趙艷,于昕,時麗麗,等.消栓通絡方有效成分組對大鼠急性血瘀模型的影響.藥學學報,2012(5)：604-608.

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Study on Pharmacological Key Problems of Druggability Evaluation for Novel Chinese Materia Medica

Du Guanhua,Zhang Li
(Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

The research and development(R&D)of novel Chinese materia medica(CMM)have made a great progress in recent years.But problems still exist in druggability evaluation of novel CMM,such as uncertain evaluation content and lack of key technology.Druggability evaluation is the key to the success or failure for R&D of novel CMM.Observation on the effect and safety of novel CMM is the core of druggability evaluation.The important pharmacological problems include the choice of evaluation indicator,clinical indication,analysis of material basis,investigation of mechanism, research on pharmacokinetics and safety evaluation.Modern technologies should be used in druggability evaluation.We should have a correct understanding of the concept of novel CMM.The grasp of the meaning of novel drugs and the essence of CMM theory will be helpful for R&D of novel CMM.

Novel Chinese materia medica,druggability evaluation,pharmacology,evaluation technology

10.11842/wst.2017.03.008

R285

A

（責任編輯：馬青，責任譯審：王晶）

2017-03-10

修回日期：2017-03-20

＊科學技術部國家重點研發計劃（2016YFC1000905）：非甾體、中藥與抗病原微生物類避孕節育兼有治療作用新藥的早期發現及成藥性評價研究，負責人：杜冠華。

＊＊通訊作者：杜冠華，本刊編委，博士，研究員，博士生導師，主要研究方向：藥物發現、高通量篩選、神經藥理學和心腦血管藥理學研究。