經皮耳迷走神經刺激治療腦病的現狀與展望＊

俞裕天，榮培晶，朱兵

（中國中醫科學院針灸研究所北京100700）

經皮耳迷走神經刺激治療腦病的現狀與展望＊

俞裕天，榮培晶＊＊，朱兵

（中國中醫科學院針灸研究所北京100700）

基于中醫耳針療法、迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）和解剖學而研發的經皮耳迷走神經刺激（Transcutaneous Auricular VNS，taVNS）是中醫藥現代化的典型代表。taVNS無需手術，費用較低，幾乎沒有不良反應，并能保證與傳統VNS有相近的功效。taVNS以自主神經功能調節為核心，開拓了外周神經-腦網絡-機體功能整體調節的新原理，已在癲癇和抑郁癥的治療上取得了突破。taVNS的其他適應癥有：意識障礙、自閉癥、阿爾茨海默病等。taVNS技術的進一步完善，必將造福更廣泛的患者群。

經皮耳迷走神經刺激迷走神經刺激癲癇抑郁癥腦類疾病功能連接默認模式網絡

耳針療法起源于古代中國，是中醫針灸的重要組成部分。出土帛書《陰陽十一脈灸經甲本》記載了一條經脈叫耳脈：“耳脈，起于手背，出臂外兩骨之間，下廉，入耳中”。《靈樞·口問第二十八》中也論述了耳與經脈的關系：“耳者，宗脈之所聚也”。元代《衛生寶鑒》認為：“五臟六腑，十二經脈，有絡于耳者”。筆者多年的耳穴研究發現：耳甲區是哺乳類動物體表唯一有迷走神經傳入纖維分布的區域，即迷走神經耳支是可到達中樞神經系統的一條周圍通路，且耳廓的迷走神經分布區域具有與各內臟對應的體表代表區[1-3]（圖1）。迷走神經是第X對腦神經，是12對腦神經中最長的一條，分布也最廣泛，能影響包括腦在內的多個內臟器官（圖2）。中醫耳針理論與西醫觀點不謀而合。

1 迷走神經刺激的發展歷史

迷走神經傳入纖維可以通過孤束核（Nucleus of Tractus Solitary，NTS）投射到下丘腦、杏仁核和前腦，并通過延髓網狀結構投射到其他皮層區域（圖3）[4-6]。機制研究發現：傳統VNS可以通過NTS傳遞到藍斑（Locus Coeruleus，LC），引起LC釋放去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE），從而非直接地導致中縫背核（Dorsal Raphe Nucleus，DRN）釋放五羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）影響大腦，調節焦慮或抑郁情緒及癲癇發作；另外，VNS通過NTS能非直接地增加γ-氨基丁酸（γ-Gminobutyric Acid，GABA）傳輸，同時降低谷氨酸（Glutamic Acid，Glu）傳輸，故能降低邊緣葉運動性癲癇發作頻率和減輕抑郁的癥狀[6,7]。此外，迷走神經髓鞘包含A和B類和無髓鞘的C類纖維，從內臟傳輸感覺信息[7]；迷走神經也調節著許多內臟的反射，包括壓力感受器反應、咳嗽、嘔吐、吞咽等，且會影響食欲，和血糖、血壓和血量的動態平衡。

1938年，Percival Bailey刺激貓的近端迷走神經，發現了大腦皮層的腦電圖（Electroencephalogram，EEG）變化[8]。50年后，神經生理學家Jacob Zabara研發出他的迷走神經刺激器，減少了Strychnine所致狗的癲癇發作[9]。他的工作在應用于其他物種，包括猴子[10]和大鼠[11,12]，都同樣有效。1988年開始的一項前瞻性研究，共有9位患者參與試驗，其中2位患者在1年內都沒有癲癇發作[13,14]。1997年，Food and Drug Administration（FDA）通過VNS可用于治療癲癇[15]；2005年，FDA又通過了VNS可用于治療難治性抑郁癥[16]；時至今日，在美國，約有超過6萬名患者植入了VNS設備[17，18]。

VNS直接和間接地通過慢性間歇性重復電刺激迷走神經可以調制皮質下和皮質的腦功能。即便VNS只被FDA批準用于難治性癲癇與抑郁癥，但VNS也正被用于更廣泛的疾病研究，包括阿爾茨海默病、偏頭痛、多發性硬化癥和進食障礙等[19]。

然而，傳統的VNS需要手術，手術的難度較大，術后需長期攜帶儀器，有感染的風險；除此之外，未知的副作用和高昂的價格，都阻礙了它在更廣泛人群中的應用。

圖1 迷走神經耳支及其在耳甲腔中的耳穴分布區域

圖2 迷走神經影響腦在內的多個內臟器官

圖3 迷走神經刺激通過孤束核投射到多個腦區

2 經皮耳迷走神經刺激的發展

經皮電刺激迷走神經耳支的這些神經纖維，能夠調控中樞神經系統。因此，電針耳甲（Auricular Concha Eletro-Acupuncture，ACEA）或taVNS應能起到與傳統的VNS相近的效果。通過前期研究發現taVNS在癲癇和抑郁癥的緩解上，機制與傳統的VNS相似，療效也接近[20-23]。

而且，這種基于中醫耳針療法、VNS和解剖學而研發的taVNS為經皮電刺激，無需手術，沒有術后感染的風險，更經濟實惠。這一切都讓taVNS充滿了魅力[24]。耶魯大學醫學院精神病學系主任John H.Krystal在Biological Psychiatry發表述評稱贊taVNS：“經皮刺激讓這種療法更容易被患者接受，同時也保持了與傳統VNS相同的效應”。taVNS以自主神經功能調節為核心，開拓了外周神經-腦網絡-機體功能整體調節的新原理，已在癲癇和抑郁癥的治療上取得了突破。

3 經皮耳迷走神經刺激治療癲癇和抑郁癥的進展

3.1 經皮耳迷走神經刺激治療癲癇

19世紀末，美國神經生物學家Corning[25]首次提出了VNS的思想。而到了1985年，Zabara[26]研究了迷走神經的解剖學和其他相關文獻后首次提出：VNS是癲癇的潛在治療手段。他的工作應用于動物實驗，包括猴子[10]和大鼠[11,12]，效果都較好。1988年，Dean和Penry首次在癲癇患者上置入了迷走神經刺激儀，并且取得了較好的效果，其中2位患者在1年內都沒有癲癇發作過[13,14]。在1997年FDA通過VNS治療難治性癲癇后的20年期間，這種方法被許多國家的越來越多患者所應用。

筆者從2008年開始的一項多中心RCT臨床研究表明，taVNS治療144例癲癇療效確切，能明顯降低癲癇的發作頻率，與對照組比較有顯著性差異[22，23]。據此推論：taVNS與VNS作用相似，能抑制癲癇的發作，是一種安全、有效、經濟和廣泛適用的治療難治性癲癇的方法。

動物實驗也印證了這個結論[27]。一般來講，NTS細胞放電頻率減少時，動物癲癇發作；NTS細胞放電頻率增多時，則可抑制癲癇的發作。VNS與taVNS均能有效增加NTS細胞放電，且兩組間無顯著差異；但與對照組tnVNS（n=none）比較，差異明顯；提示：taVNS與VNS一樣，通過增加NTS細胞放電而抑制了癲癇的發作。

3.2 經皮耳迷走神經刺激治療抑郁癥

抑郁癥的高發病率、高致殘率，使其成為了“中國腦計劃”關注的神經精神疾病之首[28]。有很大一部分人對現有的抗抑郁治療不敏感，高達20%-40%的患者在首次應用抗抑郁藥物時沒有顯著的臨床改善。VNS為難治性抑郁癥（Treatment-Resistant Depression，TRD）的治療提供了一種新的途徑[29,30]。因此，利用taVNS治療抑郁癥也是一種非常有前途的手段。

在一項非隨機對照臨床試驗中[31]，我們收集了160例輕度至中度抑郁癥的志愿者，第一組患者（n=91）僅接受taVNS治療12周，第二組患者（n=69）先接受4周的tnVNS治療，然后又接受8周的taVNS治療；研究結果表明taVNS是一種安全且成本低的輕度至中度抑郁癥的治療方法。在另一項非隨機對照臨床試驗中[21]，與tnVNS組相比，taVNS組漢密爾頓抑郁量表評分顯著降低，與fMRI成像的腦功能連接有明顯的相關。總體而言，taVNS可以調制中度至重度抑郁患者腦功能連接（Functional Connectivity，FC）的默認模式網絡（Default Mode Network，DMN）。

動物實驗中，我們也發現了taVNS的抗抑郁效果。在常規的抑郁癥模型大鼠中，我們發現taVNS改善CUMS大鼠抑郁樣行為或是通過調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA軸）來實現[32]。在轉基因大鼠模型中，我們發現taVNS能緩解Zucker糖尿病大鼠（Zucker Diabetic Fatty rats，ZDF）抑郁樣行為，可能是通過觸發其褪黑素的分泌來實現的[33]。

4 經皮耳迷走神經刺激在更多腦病中的探索與展望

4.1 意識障礙

急救和重癥醫療技術的發展，使得重癥缺血缺氧性腦病和顱腦損傷患者的存活率大大提高，不過，越來越多這樣的患者歸為意識障礙（DisordersofConsciousness，DOC）。中國每年新增DOC患者超過10萬，年醫療開支達300-500億元，帶來的社會、經濟和倫理學問題日漸凸顯。

目前，最常用的喚醒DOC患者的神經刺激技術為深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）和脊髓電刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS）。雖然，這兩種方法有一定的治療效果，但是，它們也有很多的限制。比如，DBS必須進行開顱手術，很可能會導致顱內出血或感染。另外，這些技術的復雜性及其高昂的費用，都限制了它們的臨床應用。

2013年，一項前瞻性研究結果顯示，VNS可以改善重度顱腦損傷后遺癥。這項從FDA獲得實驗器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）許可證的研究，將是確定VNS能改善重度顱腦損傷后意識障礙的第一步[34]。

筆者發表了[35]關于全球第一例運用taVNS治療的植物狀態（VS）患者的研究報道。這名患者是因心肺驟停造成的缺血缺氧性腦病而導致的意識障礙。這樣的患者自然蘇醒可能性極低[36]。在家屬簽署知情同意書后，我們對患者進行了一個月的taVNS治療。患者的Coma Recovery Scale-Revised（CRS-R）量表評分從6分提升至13分，診斷從植物狀態改變為微意識狀態，出現了可重復性遵囑運動。fMRI結果提示：患者丘腦（在覺醒和意識中起至關重要作用）、后扣帶/楔前葉（自我意識的信息處理樞紐）、腦默認模式網絡（在覺醒中起關鍵作用）等均被taVNS顯著激活，這可能是患者腦功能得以改善的主要原因。

該論文的發表極大地激勵了我們更進一步用taVNS的方式治療更多的DOC患者，探索taVNS起效的具體機制，為其臨床應用提供扎實的理論依據。

4.2 自閉癥

自閉譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD），又稱為自閉癥，是一種大腦發育障礙所導致的先天精神疾患[37]。自閉癥的核心癥狀被總結為三聯征：①社會交流障礙；②語言交流障礙；③重復刻板行為[38]。自閉癥的患病率年年攀升，使其成為了“中國腦計劃”重點關注的神經發育疾病之一[28]。自閉癥也是一種經濟花費極為昂貴的疾病，2014年統計澳大利亞中等家庭的自閉癥患者年均花費34 900澳元[39]，而美國的自閉癥患者人均總消耗多達240萬美元[40]。

雖然，大多數研究人員懷疑自閉癥是由基因控制，但是，自閉癥相關的基因缺陷的機制至今未被揭示，故也就未能給出合理有效的治療方案。除基因缺陷觀點外，自閉癥也被認為是腦功能連接的異常。

由于自閉癥患兒常常合并頑固性癲癇，因此，傳統的VNS早已在他們身上應用。大部分臨床研究的結果都肯定了VNS對自閉癥患兒的積極作用[41-43]。但是，VNS的缺點依然限制了它的廣泛應用。

以下4點可支持taVNS對ASD的治療是極有前景的[44]：①社會交流障礙和重復刻板行為是ASD患者從幼年到成年的兩個核心癥狀。迷走神經是調節自主神經系統、社會情感功能和適應性行為的關鍵。研究發現，在頑固性癲癇和ASD患者中，VNS可能具有與癲癇控制無關的積極社會情感效應[41,42,45,46]。②研究表明，在額葉、顳葉、頂葉皮層和皮質下結構（丘腦、杏仁核和海馬）內和它們之間的異常功能連接參與ASD的社會功能障礙和重復刻板行為[47]。VNS可以調節皮質和皮質下（特別是杏仁核和丘腦）功能，這可能會恢復ASD患者的一些被干擾的腦功能[48,49]。③在ASD患者中，經常出現免疫功能異常的現象[50]。研究表明，tVNS可下調IL-1β、IL-8、TNF、趨化因子、巨噬細胞炎癥蛋白MIP-1α、MCP-1的釋放，是一種有效的非藥物抗炎治療手段[51]。④taVNS可以治療ASD的合并癥，如癲癇[52]和抑郁癥[21,31]。此外，研究表明：ASD、癲癇和抑郁癥的發病機制可能有所重疊[53]，taVNS可能對這3種疾病的共同途徑有治療作用[21,54]。

由于taVNS與VNS通路和效果均近似，能有效調節腦DMN的FC，而且taVNS又沒有VNS的缺點，我們認為taVNS很可能會成為一種全新的自閉癥療法，可以有效改善自閉癥患兒的核心癥狀，并且能大大縮減治療費用，減輕家庭和社會的經濟負擔。

4.3 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一種對記憶和認知有進行性、破壞性損傷的疾病。據統計，AD是65歲以上老年人癡呆的最常見原因，65歲以上的老年人中1/10患有AD，而85歲以上的老年人，幾乎一半都受其影響[55]。隨著人口老齡化的加速，因AD引起失能的老年人逐年增多，已對社會和家庭造成了沉重的負擔。“中國腦計劃”也正在重點關注這種腦病[28]。然而，當前的藥物療法對AD均未有實效，雖可減緩AD的進程，但依舊無法逆轉AD。

一些證據已證實了VNS對AD有效。一個小樣本的臨床試驗，用VNS治療10例AD患者，在前6個月的治療期間，患者的認知功能得到了明顯改善[56]。另一項小樣本的臨床試驗也觀察到儀器植入2周后，所有患者的注意力得到了顯著提升；有3例存在語言障礙的患者，在3個月后明顯好轉[57]。

根據taVNS的多種優勢，將使其比VNS更好地幫助AD患者及其家庭，這也能減輕該疾病對社會的壓力。

4.4 其他

VNS在偏頭痛[58,59]、多發性硬化[60]等腦病上均展現出良好的療效；taVNS在這些疾病亦應有一席之地。除此之外，由于taVNS的特殊優勢—即通過經皮刺激外周神經而能影響整個中樞神經系統，特別是一些深部的腦區。我們認為taVNS或許也能改善帕金森病（Parkinson's Disease，PD）的相關癥狀，為患者開顱手術植入DBS儀器前，提供一條全新的出路。在今后，我們需要進一步開展taVNS的更多應用研究。

5 經皮耳迷走神經刺激反饋調節的開發

在我們多年應用taVNS的研究過程中，我們也逐漸發現了taVNS的不足：即缺乏一套反饋調節體系。近年來，隨著自主神經定量評估及腦功能定量評估技術的逐漸成熟，建立在特定神經功能狀態下啟動taVNS的策略，將非常符合“精準醫療”的宗旨。比如癲癇發作前，提前系統地監測到腦電的異樣，隨即啟動taVNS，將阻止一次癲癇發作。我們也將一如既往地完善taVNS技術和儀器。

6 小結

從癲癇到抑郁癥，再到意識障礙，taVNS一路走來，取得了多個重大突破。因為其安全、無創、操作簡便等特點，在臨床上具有很好的發展和推廣前景。我們將會努力地探索taVNS更多的適應癥，并為這些適應癥提供可靠的理論基礎和數據支撐。我們也將研發適用于不同病種的taVNS新技術和新儀器，造福更廣大的患者群，為中醫藥現代化事業貢獻力量。

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Present Situation and Prospect of TranscutaneousAuricular Vagus Nerve Stimulation in Encephalopathy Treatment

Yu Yutian,Rong Peijing,Zhu Bing
(Institute of Acupuncture and Moxibustion,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China)

The transcutaneous auricular vagus nerve stimulation(taVNS)was researched and developed based on traditional Chinese medicine(TCM)auricular acupuncture(AA),vagus nerve stimulation(VNS)and anatomy.It is a typical representative of TCM modernization.Meanwhile,taVNS does not require surgery,with low cost,and has almost no side effects.Most importantly,it ensures a comparable efficiency as the classic VNS.The taVNS regulates the autonomic neural function as its core,opens up a new principle of“peripheral nerve-brain network-body function”, and has made breakthroughs in the treatment of epilepsy and depression.Other indications of taVNS contain disorders of consciousness(DOC),autism spectrum disorder(ASD),Alzheimer’s disease(AD),and etc.The further improvement of taVNS technique will definitely benefit a wider range of patients.

Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,vagus nerve stimulation,epilepsy,depression,encephalopathy,functional connectivity,default mode network

10.11842/wst.2017.03.013

R245.3

A

（責任編輯：王慧慧，責任譯審：王晶）

2017-02-06

修回日期：2017-02-06

＊北京市科委國家重大研發計劃（Z161100002616003）：基于耳甲-迷走神經聯系治療抑郁癥可穿戴設備從基礎到臨床研究，負責人：榮培晶；中德科學中心中德科學基金（GZ1236）：Purine signaling in depression and antidepressant effect of transcutaneous auricular vagus electroacupuncture，負責人：榮培晶；國家自然科學基金委面上項目（81473780）：耳甲-迷走神經刺激治療失眠的臨床及機制研究，負責人：榮培晶；中國博士后科學基金會（2016M590185）：基于1H-NMR代謝組學研究耳甲迷走神經刺激的抗抑郁機制，負責人：俞裕天；財政部中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金（ZZ16012）：電針耳甲對意識障礙患者腦功能促進作用研究，負責人：俞裕天；北京市自然科學基金委重點項目（ZG105）：耳甲-迷走神經聯系與耳針治療抑郁癥：從基礎到臨床，負責人：榮培晶。

＊＊通訊作者：榮培晶，博士，研究員，主要研究方向：針刺機理的研究。