埃索美拉唑鎂腸溶片制備工藝研究

鄒達亮， 張 佳， 湯媛媛， 糜志遠

(湖北工業大學生物工程與食品學院， 湖北 武漢 430068)

埃索美拉唑鎂腸溶片制備工藝研究

鄒達亮， 張 佳， 湯媛媛， 糜志遠

(湖北工業大學生物工程與食品學院， 湖北 武漢 430068)

篩選埃索美拉唑鎂腸溶片的最優處方并評價制劑質量。用單因素試驗和正交試驗對處方進行篩選和優化；采用高效液相色譜法測定其溶出度和主藥含量及有關物質。篩選出的最優處方為：埃索美拉唑鎂微丸33%，微晶纖維素8.3%，淀粉8.3%，交聯聚維酮33%，10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液8.3%，乳糖8.3%，硬脂酸鎂0.8%。實驗表明崩解時限<2 min，在pH6.8的磷酸緩沖液中45 min的累積釋放率>80%。研究表明，所篩選的處方合理，制成的埃索拉唑鎂腸溶片質量穩定可控，工藝可行且重復性好。

埃索美拉唑鎂； 腸溶片； 制藥工藝

埃索美拉唑鎂(esomeprazolemagnesiumtrihydrat，EMZ-Mg)是瑞典AstraZeneca公司研發的(S)-(-)-型單一對映體的鎂鹽制劑。本品是一種新型質子泵抑制劑，可抑制H+/K+-ATP酶活性[1]。與奧美拉唑相比，其在藥代動力學和藥效學上都有提高[2]，臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎等消化系統疾病[3-4]。美國FDA已證實埃索美拉唑是治療胃食管反流性疾病[5-6]和糜爛性食管炎的有效藥物[7]。本品略溶于水，是顆粒狀結晶，結構很穩定，在室溫下能放置很長時間[8]。但是，由于其結構中亞砜基的存在，易被酸性化合物催化并快速降解[9]，而且埃索美拉唑鎂中含有三分子結晶水[10]。因此，就藥物的穩定性而言，埃索美拉唑鎂三水合物仍須被保護起來以防止其與胃酸的直接接觸，并保證活性物質能夠被完整的傳送到pH值接近中性的胃腸道部位[11]，故此類藥物一般被制成腸溶制劑。本文采用空白糖丸芯上藥、流化床底噴包衣的方法制備了EMZ-Mg腸溶微丸，然后將EMZ-Mg腸溶微丸與最優處方輔料混合，制備腸溶片，并對腸溶微丸在人工胃酸中的耐酸力進行評價。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

HJ-180-GC型多功能流化床制粒包衣機(重慶榮凱機械制造有限公司)；FA25型高剪貼分散乳化機(FLUKO)；AHH-SDT型藥物穩定性試驗箱(重慶市永生實驗儀器廠)；SHH-SDT型智能藥物溶出儀(重慶市永生實驗儀器廠)；LC-20AT型高效液相色譜儀(日本島津)；TD型單沖式壓片機(北京國藥科技有限公司)；YD-I型片劑硬度測試儀(天津市鑫洲科技有限公司)；ZRB-6G型智能崩解試驗儀(上海安亭科學儀器廠)。

1.2 藥品與試劑

埃索美拉唑鎂·3H2O(湖北華世通潛龍藥業有限公司)；奧美拉唑對照品(上海哈靈生物科技有限公司，批號：H100367)；藥用丸芯(杭州高成生物營養技術有限公司，批號：20120905)；羥丙甲纖維素(杭州高成生物營養技術有限公司，批號：20120204)；二氧化鈦(天津市福晨化學試劑廠，批號：20120512)；聚丙烯酸樹脂(連云港萬泰醫藥材料有限公司，批號：20100504)；堿式碳酸鎂(國藥集團化學試劑有限公司，批號：20130318)；滑石粉(廣西龍勝華美滑石粉有限公司,批號：20120708)；檸檬酸三乙酯(國藥集團化學試劑有限公司，批號：20120919)；二氧化硅(國藥集團化學試劑有限公司，批號:20120525)；檸檬酸三乙酯(國藥集團化學試劑有限公司，批號：20120919)；交聯聚維酮(上海阿拉丁試劑有限公司，批號：20100424)；硬脂酸鎂(國藥集團化學試劑有限公司，批號：20100903)；淀粉(國藥集團化學試劑有限公司，批號：20130918)；蔗糖(國藥集團化學試劑有限公司，批號：20130821)。

2 埃索美拉唑鎂腸溶片微丸工藝

采用流化床底噴包衣技術對埃索美拉唑鎂進行包衣，過程中需避光。

2.1 單因素試驗

根據處方分析和預實驗結果，對羥丙甲纖維素、堿式碳酸鎂和腸溶樹脂等三個因素進行了研究。

2.1.1 羥丙甲纖維素用量對微丸的影響 羥丙甲基纖維素在水中溶脹，偏堿性條件下活性大，作為粘合劑和崩解劑，對于藥物的溶出起著重要作用。堿式碳酸鎂的用量為 90 g，聚丙烯酸樹脂的用量為900 g，羥丙甲基纖維素的用量分別為35 g、40 g、45 g、50 g、55 g，按上述包衣工藝制備微丸，檢查微丸在pH1.2酸中2 h的耐酸力及磷酸緩沖液(pH=6.8)中45 min的釋放度，在pH1.2酸中釋放度分別為6.4%、4.8%、3.6%、5.9%、3.7%，在pH6.8的緩沖鹽中45 min的釋放度分別為81.2%、86.1%、89.5%、83.2%、84.9%。微丸在60℃烘箱中加熱10 d后的外觀依次分別為類白色、類白色、白色、白色、類白色。可以看出羥丙甲纖維素用量在45 g時，藥物的耐酸性最好，緩沖鹽中釋放度達到最大，且外觀最好。

2.1.2 堿式碳酸鎂用量對微丸的影響 羥丙甲基纖維素的用量為45 g，聚丙烯酸樹脂的用量為900 g， 堿式碳酸鎂的用量分別為80 g、85 g、90 g、95 g、100 g，檢查微丸在pH1.2酸中2 h的耐酸性及磷酸鹽緩沖鹽(pH=6.8)中45 min的釋放度。在pH1.2酸中釋放度分別為3.6%、4.3%、2.7%、3.5%、2.8%，在pH6.8的緩沖鹽中45min的釋放度分別為80.3%、84.9%、88.7%、85.1%、82.3%。微丸在60℃烘箱中加熱10 d后的外觀依次分別為類白色、類白色、白色、白色、白色。可以看出堿式碳酸鎂用量在90 g左右時，藥物的耐酸性最好，緩沖鹽中釋放度達到最大，且外觀最好。

2.1.3 聚丙烯酸樹脂用量對微丸的影響 聚丙烯酸樹脂能保護微丸不在酸中大量溶出，羥丙甲基纖維素的用量為45 g，堿式碳酸鎂的用量為90 g，聚丙烯酸樹脂的用量分別為500 g、700 g、900 g、1100 g、1300 g，檢查微丸在pH1.2酸中2h的耐酸性及磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中45 min的釋放度。在pH1.2酸中釋放度分別為73.6%、42.3%、2.2%、1.4%、1.1%，在pH6.8的緩沖鹽中45 min的釋放度分別為89.7%、86.3%、90.5%、84.4%、78.2%。微丸在60℃烘箱中加熱10 d后的外觀依次分別為褐色、灰色、白色、白色、白色。可以看出聚丙烯酸樹脂用量在900 g時，藥物的耐酸性最好，緩沖鹽中釋放度達到最大，且外觀最好。

2.2 正交試驗

經過上述單因素試驗，確定羥丙甲纖維素、堿式碳酸鎂、聚丙烯酸樹脂的用量對微丸有較大的影響，采用L9(34)正交設計實驗優化處方，篩選出符合要求的最優處方。

表1 正交試驗因素和水平

表2 正交試驗結果表

表3 正交試驗方差分析結果表

正交試驗表中極差R值能夠直觀地反應各因素對產品溶出度的影響程度。由表2可以看出，各因素對埃索美拉唑鎂微丸溶出度影響的大小依次為C>A>B，表3可以看出A、B、C因素的影響均有顯著性意義。根據表1處方優化正交試驗因素和水平，聚丙烯酸樹脂用量對產品溶出度的影響最大，其次為羥丙甲纖維素，而堿式碳酸鎂影響最小，由正交表可以得到最優水平組合為A2B3C2。

2.3 最優處方驗證

按最優處方A2B2C3組合進行實驗，平行做3次，考察產品在pH6.8的緩沖鹽中45 min的溶出度分別為90.83%、91.09%、92.15%，溶出度平均值為91.36%，高于正交試驗中的最高值。表明該處方組合為最優處方組合。

3 埃索美拉唑鎂腸溶片片劑工藝研究

3.1 微晶纖維素用量的選擇

微晶纖維素是片劑中常用輔料，具有較好的流動性，壓縮后有較好的粘合性，用量掌握不合適會影響片劑的崩解時限。微晶纖維素用量分別為0.8%、1.2%、1.6%，片重為0.5 g，崩解時間分別為2、1.5、1.7，可以看出，微晶纖維素用量為1.2%時片劑崩解最快。

3.2 交聯聚維酮用量的選擇

交聯聚維酮是片劑中的崩解劑。交聯聚維酮用量分別為22%、33%、44%，片重為0.5 g，崩解時間分別為2.4、1.8、1.5 min，可以看出交聯聚維酮用量為33%時，片劑崩解最快。

3.3 淀粉用量的選擇

淀粉不溶于水，在水中分散，是良好的賦形劑。淀粉用量分別為15%、22.5%、30%，片重為0.5 g，崩解時間為2、1、1.4 min。可以看出淀粉用量為22.5%時，片劑崩解最快。

4 埃索美拉唑鎂腸溶片的制備

按上述方法制備微丸與處方量的微晶纖維素，淀粉、交聯聚維酮、乳糖混合均勻，加入10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液，制軟材，過40目篩，干燥30 min，過40目篩整粒。將制好的顆粒與處方量的微丸混合均勻，加入0.8%的硬脂酸鎂作潤滑劑，混勻后壓片，使其硬度為6～7 kg /cm2。

5 處方確定

通過單因素試驗與正交試驗的篩選與優化，確定了微丸包衣與片劑制備的最佳處方。

5.1 微丸處方

空白丸芯(0.3～0.5 mm)。主藥層：埃索美拉唑鎂·3H2O 20.7%、羥丙甲纖維素2.3%、堿式碳酸鎂4.6%、二氧化硅0.5%、吐溫-80 0.3%、蔗糖0.8%、純化水800 g。堿性層：羥丙甲纖維素2.3%、堿式碳酸鎂5.4%。隔離層：羥丙甲纖維素2.3%、堿式碳酸鎂3.8%、聚乙二醇-6000 0.6%、二氧化鈦0.8%、吐溫-80 0.3%、檸檬酸三乙酯0.8%、乙醇50 mL；樹脂層：聚丙烯酸樹脂41.5%、檸檬酸三乙酯3.8%、滑石粉9.2%。

5.2 片劑處方

埃索美拉唑鎂微丸33%、微晶纖維素1.2%、淀粉22..4%、交聯聚維酮33%、10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液1.3%、乳糖8.3%、硬脂酸鎂0.8%。共制成1500片。

6 埃索美拉唑鎂腸溶片的質量評價

6.1 硬度測定

取3批樣品，分別測硬度，其硬度分別為6.7、6.3、6.4 kg/cm2，符合規定。

6.2 含量測定

采用高效液相色譜測定其含量，3批樣品含量分別為98.8%、99.3%、99.5%。

6.3 有關物質測定

采用高效液相色譜法測定其有關物質，結果3批樣品的有關物質分別為0.16%、0.14%、0.19%。

6.4 釋放度測定

采用高效液相色譜法測定3批樣品釋放度，3批樣品釋放度均高于80%。結果及釋放曲線見表4、圖1。

表4 三批樣品溶出結果

圖 1 三批樣品在pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中的溶出曲線圖

7 討論

埃索美拉唑鎂微溶于水，暴露于光中易變質，且在酸中易被破壞，因此在處方中需加入遮光劑二氧化鈦、腸溶包衣液聚丙烯酸樹脂和堿性物質堿式碳酸鎂，由于聚丙烯酸樹脂偏酸性，在配置包衣液時需加氫氧化鈉溶液將包衣液調制偏堿性。為了使藥物能分散均勻，快速釋放，在處方中加入了微晶纖維素及交聯聚維酮兩種崩解劑。本研究對堿性物質、崩解劑和腸溶樹脂的種類和用量進行篩選，確定最佳處方。本研究采用流化床包衣技術，按主藥層、堿層、隔離層和樹脂層的順序依次包在空白糖丸上。該法載藥均勻，所得微丸圓整，不粘連，還具有很好的流動性。

在篩選片劑處方時，本研究選用交聯聚維酮做崩解劑、乳糖作填充劑、硬脂酸鎂做潤滑劑，壓出的片光潔美觀，崩解快，溶出率高且穩定性好。本工藝制備的腸溶微丸耐酸力及溶出度均符合要求，有效解決了埃索美拉唑鎂的穩定性問題，制備工藝簡單易行，重現性好。

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[責任編校： 張 眾]

Preparation of Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets

ZOU Daliang, ZHANG jia,TANG Yuanyuan, MI Zhiyuan

(SchoolofBioengin.andFood，HubeiUniv.ofTech.，Wuhan430068,China)

The paper is aimed at optimizing the formula of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and evaluating the quality. Orthogonal L9(34) test was designed to optimize the prescription.HPLC method was used to detect dissolution of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and established to determine the content of esomeprazole magnesium and the related substances. It has been found that the optimized prescription assembly was 33% of esomeprazole magnesium pellets,8.3% of microcrystalline cellulose,8.3% of starch,33% of cross-linked povidone,8.3% of povidone,8.3% of loctose,0.8% magnesium stearate.The test showed that disintegration time was less than 2 min.The accumulated release of the pellets and the tablets in phosphate buffer(pH6.8) within 45 mins were over 80%. Results showed that the optimal prescription is feasible.The quality of prepared esomeprazole magnesium enteric-coated tablets issteady and controlled.The pharmaceutical procedure is feasible and reproducible.

esomeprazole magnesium;enteric-coated tablets; pharmaceutical technology

2016-12-20

鄒達亮(1991-)， 男， 湖北大冶人，湖北工業大學碩士研究生，研究方向為藥物制劑

糜志遠(1963-)，男，湖北武漢人，湖北工業大學副教授，研究方向為藥物制劑

1003-4684(2017)02-0047-04

R944.4

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