全球首個“廣譜抗癌藥”獲批，“異病同治”是如何實現的？

文/李治中

全球首個“廣譜抗癌藥”獲批，“異病同治”是如何實現的？

文/李治中

這兩天，一則消息讓專業腫瘤研究者興奮不已：一種商品名為Keytruda的免疫藥物被美國FDA批準用于“MSI-H/ dMMR亞型”的實體瘤。這是FDA第一次放棄腫瘤的組織來源，而是按照分子特征來區分腫瘤類型。這是精準醫療邁出的重大一步。由于十多種癌癥類型的患者會從中受益，大家戲稱這是世界上第一個“廣譜抗癌藥”。

Keytruda最初于2014年由FDA批準上市，用于黑色素瘤免疫治療。其后，這種免疫藥物在其他多種腫瘤中的作用得到證實。現在，它有了更廣闊的用途。以前抗癌藥上市，總是要按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“結直腸癌”等。而這一次，腫瘤來自哪里不重要，關鍵看基因突變類型。這說明，抗癌免疫藥也正式進入“異病同治”的新階段。

毫無疑問，這是抗癌藥物開發和監管上的里程碑事件。

什么是MSI-H/dMMR亞型的腫瘤

MSI-H的中文是“微衛星不穩定性高”，dMMR的中文是“錯配修復缺陷”，對大家來說，這些拗口且不知所云的專業名詞完全不重要，知道下面3點就好：

1.這是在很多實體瘤中都存在的一種亞型，但比例不高。結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌等類型中患者人數相對較多。

2.這種亞型腫瘤的特點，就是修復DNA的一些重要蛋白失去功能。這導致DNA出錯概率大大增加，因此這類癌細胞中會出現大量的DNA突變。

3.這類腫瘤如果進展到晚期，通常對化療不敏感，而且由于DNA突變多，容易進化而產生耐藥。

為什么這種亞型的腫瘤對免疫療法響應好

這類腫瘤對免疫療法的響應異常好，遠超絕大多數腫瘤類型。比如這次臨床試驗顯示，患者經過治療后，腫瘤明顯縮小者比例高達39.6%，包括11位腫瘤徹底消失的。對于其他癌癥類型，這個比例通常不到20%。之所以響應這么好，其中的機制非常復雜，還在研究。但目前認為，主要是因為這種亞型的腫瘤DNA突變多。

要想解釋其中的緣由，得從腫瘤的“免疫逃逸”說起。目前看來，惡性腫瘤要發生，至少需要兩個條件，第一是基因突變，第二是免疫逃逸。

免疫細胞是身體內的保護神。我們體內出現基因突變的壞細胞，絕大多數會立刻被免疫細胞識別并且清除。要形成腫瘤，就必須擺脫免疫系統監管。癌細胞擺脫免疫細胞的方法，有兩條路：一是偽裝好人，讓身體本身識別不了；二是同化身體，讓身體識別后不攻擊。這兩個辦法都能實現免疫逃逸，不同的癌細胞會選擇不同的途徑。免疫療法用于治療的時候整體響應率低，就是因為每一種療法通常只對一種特定的逃逸方式有效。Keytruda這類PD1抑制劑，只對選擇第二條路的才有效。如果不進行精準醫療，而是盲試，自然很多時候沒有對癥下藥。

MSI-H/dMMR亞型腫瘤恰好通常都選擇第二條路。這種路線選擇的原因在于，它們DNA突變多，和正常細胞差異巨大，幾乎不可能裝成好人，不被免疫細胞發現。免疫細胞一眼就能看出這類細胞有問題，它們唯有依賴第二條路來逃逸。其中一個重要方法，就是啟動PD1-PDL1系統來“賄賂”（抑制）免疫細胞。而PD1抑制劑，專門攻擊的就是用PD1-PDL1系統來躲避免疫系統的腫瘤，因此對這種亞型的腫瘤尤為有效。

哪些部位的腫瘤能獲益

按照傳統組織來源分類，這次一共有15種癌癥類型的149位晚期患者加入了臨床試驗。剛才說了，整體而言，效果驚人，39.6%的患者腫瘤明顯縮小。要知道，這些患者絕大多數腫瘤已經轉移并且耐藥。更讓人振奮的消息是，出現響應的腫瘤類型非常廣，包括了：結直腸癌（32位），子宮內膜癌（5位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小細胞肺癌（1位）。

從這個結果看起來，如果確定腫瘤是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

如何知道一位患者是否屬于“MSI-H/dMMR亞型”

要知道一位患者是否屬于“MSI-H/ dMMR亞型”，主要有兩種方式：檢測蛋白，或檢測DNA。

目前蛋白檢測更便宜，應用也更廣泛，通常需要檢測4種蛋白：MLH1、MSH2、PMS2和MSH6。只要腫瘤細胞缺了其中一個，就屬于MSI-H/dMMR亞型。在中國，這類蛋白檢測也已經普及，很多大的三甲醫院都可以做。

檢測DNA也很常見。隨著基因測序價格進一步降低，尤其是液體活檢廣泛應用，通過DNA來判斷MSI-H/ dMMR亞型會越來越普及。

可以預見，對結直腸癌、子宮內膜癌等類型的腫瘤，檢測MSI-H/dMMR亞型將會成為診斷的標準步驟。

其他PD1藥物有用嗎？

這次FDA批準上市的是Keytruda，但從理論上講，靠譜的PD1/PDL1藥物都應該有不錯療效，值得嘗試。中國也有很多個PD1/PDL1藥物在開發，國內患者目前還無法方便地使用進口藥物，但如果有相關臨床試驗，我鼓勵MSI-H/dMMR亞型患者積極參加。

免疫療法和靶向療法一樣，也需要精準醫療，我們還有很長的路要走。但現在，大家朝這個方向邁出了堅實的一步。大批MSI-H/dMMR亞型腫瘤患者的命運可能就此改變。