腦膠質瘤患者血清UBE2C、HIF-1α的水平變化及其意義

謝 艷 夏 琳 徐艷祥 劉志廣

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腦膠質瘤患者血清UBE2C、HIF-1α的水平變化及其意義

謝 艷 夏 琳 徐艷祥 劉志廣

目的 探討膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α水平與腦膠質瘤的臨床因素間的相關性。方法 收集腦膠質瘤患者80例，同期選擇體檢健康者55例為對照組。比較2組血清UBE2C和HIF-1α水平。分析血清UBE2C和HIF-1α水平與膠質瘤患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、KPS評分及臨床分級等臨床因素間的相關性。比較1年隨訪期間死亡病例和存活病例血清UBE2C和HIF-1α水平。結果 膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α均明顯高于對照組(P<0.01)。膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α水平與年齡、性別、瘤灶直徑、腫瘤部位無顯著相關性(P>0.05)，與臨床分級和KPS評分有明顯相關(P<0.01)。死亡組患者入院血清UBE2C和HIF-1α水平顯著高于存活組(P<0.01)。結論 膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α水平顯著升高，與膠質瘤的惡性程度聯系密切，可能成為臨床評價該病患者預后的有效指標之一。

膠質瘤；泛素偶聯酶2C；缺氧誘導因子1α；相關性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:364～366)

膠質瘤是顱內常見惡性腫瘤之一，約占顱內原發性腫瘤的40%[1]，膠質瘤多呈侵襲性生長，目前臨床措施主要有手術及術后輔以化療，但是以上療法很難對腫瘤徹底根除，最終效果欠佳[2]。早診斷早干預是提高膠質瘤患者臨床生存率的重要步驟[3]。

UBE2C(ubiquitin-conjugating enzymc 2C)是腦膠質瘤中差異性表達高且與腫瘤發生發展密切相關的基因之一，在腦膠質瘤細胞的侵襲中發揮重要作用[4]。缺氧誘導因子1α(HIF-1α)是存在于腫瘤組織中缺氧條件下的轉錄因子，在腦膠質瘤的浸潤中起到調節作用[5]。然而，有關腦膠質瘤中血清UBE2C和HIF-1α水平變化及與該病的臨床因素間的相關性尚未見報道。在本研究中，我們選擇近年我院收治的膠質瘤患者80例，分析了患者血清UBE2C和HIF-1α水平及與腦膠質瘤臨床因素間的相關性以及對患者預后的影響，現將結果總結報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集我院2013年7月至2015年2月期間收治腦膠質瘤患者80例，其中男性51例，女性29例；年齡46～61歲，平均(51.26±6.93)歲；臨床分級：Ⅰ～Ⅱ級34例，Ⅲ～Ⅳ級46例。同期選擇在我院體檢健康者55例為對照組，其中男性35例，女性20例；年齡43～65歲，平均(50.43±7.01)歲。2組之間基本資料差異無統計學意義(P>0.05)。膠質瘤診斷依據《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南》[6]相關標準制定，且經頭顱CT及病理查診。病理分級依據WHO有關神經系統腫瘤分級標準[7]制定。卡氏(KPS)評分以《卡氏評分標準》[8]相關標準制定。納入標準：①符合以上相關診斷標準；②年齡20～65歲；③研究前患者未采取化療及臨床干預措施者；④患者知情，且簽署協議。排除標準：①精神病者；②合并其他類型腦病者；③合并其他系統嚴重功能障礙者；④不配合隨訪者。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 指標檢測

晨起收集患者的空腹靜脈血，血樣在室溫下靜置30 min，再離心取血清，于-20 ℃保存備用。采取酶聯免疫吸附法測定UBE2C和HIF-1α水平。測定患者腫瘤灶的最大直徑。

1.3 分析指標

比較2組血清UBE2C和HIF-1α水平。分析血清UBE2C和HIF-1α水平與膠質瘤患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、KPS評分及臨床分級等臨床因素間的相關性。給予患者1年期隨訪，記錄死亡病例數。

1.4 統計學方法

計量資料運用均數±標準差的形式表示，組間比較用t檢驗分析；計數資料以χ2檢驗處理。以上數據運用SPSS 19.0軟件包處理，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血清UBE2C和HIF-1α水平比較

膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組血清UBE2C和HIF-1α水平比較

2.2 血清UBE2C和HIF-1α水平與膠質瘤臨床病理因素間的相關性

膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α水平與年齡、性別、瘤灶直徑、腫瘤部位無顯著相關性(P>0.05)，與臨床分級和KPS評分有明顯相關(P<0.01)，見表2。

表2 血清UBE2C和HIF-1α水平與膠質瘤臨床病理因素的相關性

2.3 存活組和死亡組患者血清UBE2C和HIF-1α水平比較

1年隨訪結果：34例死亡，46例存活；死亡組患者入院血清UBE2C和HIF-1α水平顯著高于存活組，比較有統計學差異(P<0.01)，見表3。

表3 存活組和死亡組患者血清UBE2C和HIF-1α水平比較

3 討論

由于腦膠質瘤的早期臨床表現和病理癥狀不典型，所以臨床診斷腦膠質瘤仍存在較大困難。資料顯示即使應用最新技術MRI也不能對腦膠質瘤進行確診，故如何提高腦膠質瘤的早期診斷有效率是當前臨床面臨的重要難題。鑒于血清學生物學標志物的便捷、低廉及高效等優點，近年其在臨床中已獲得廣泛使用。已知驗證的腦膠質瘤相關血清學標志物，如表皮生長因子受體[9]、膠質纖維酸性蛋白[10]、維生素D[11]及microRNA-205[12]等，也可能是其他腫瘤等疾病的生物學標志物，故探尋其他更多有效標志物，以便進一步提高腦膠質瘤的診斷率。

UBE2C是一種泛素結合酶家族成員，在細胞有絲分裂中期向后期轉變中起到重要調節作用。研究表明，生理狀態下UBE2C常處于低表達水平，提高機體的UBE2C水平對腫瘤細胞的增殖、侵襲及減少細胞凋亡起到促進作用[13]。免疫組織化學結果顯示，在腦膠質組織中UBE2C蛋白呈現高表達狀態[14]。本次結果顯示，膠質瘤患者血清UBE2C水平顯著高于對照組(P<0.01)；膠質瘤患者血清UBE2C水平與患者的年齡、性別、瘤灶大小以及腫瘤部位無顯著相關性(P>0.05)，與臨床分級及KPS評分呈明顯相關(P<0.01)。1年期隨訪死亡患者在入院時的血清UBE2C水平顯著高于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)。以上結果提示了血清UBE2C的高水平可能在腦膠質瘤的病程(浸潤、遠處轉移)中起到重要作用，也有望成為膠質瘤不良預后評估的有效指標。

HIF-1α是缺氧應答調控因子，也是腫瘤細胞適應低氧的轉錄激活調節因子，能夠結合缺氧反應元件從而誘導多基因的表達，在腫瘤的浸潤及轉移中發揮了重要作用[15]。資料顯示，HIF-1α與胃癌、子宮內膜癌、乳腺癌等腫瘤的惡性程度及預后聯系密切[16]。免疫組織化學和分子生物學等方法均證實HIF-1α在腦膠質瘤組織中高表達，通過促進新生血管形成在腫瘤的侵襲中發揮調節作用[17]。本次結果顯示，腦膠質瘤患者血清HIF-1α水平顯著高于對照組(P<0.01)。腦膠質瘤患者血清HIF-1α水平與年齡、性別、瘤灶大小、腫瘤部位無顯著相關性(P>0.05)，與臨床分級及KPS評分明顯相關(P<0.01)。1年期隨訪死亡患者在入院時的血清HIF-1α水平顯著高于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)。以上結果提示了血清HIF-1α水平升高可能在腦膠質瘤的發展中發揮重要作用，也有望成為膠質瘤不良預后評價的有效指標。

綜上所述，腦膠質瘤患者血清UBE2C和HIF-1α水平顯著提高，與腦膠質瘤的病程進展聯系密切，有望成為評價該病患者不良預后的可靠指標之一。

[1] 夏海成,朱正權,劉 亮,等.腦膜膠質瘤基因MGMT在膠質瘤組織中表達的臨床研究〔J〕.中華實驗和臨床病毒學雜志,2011,25(4):265-267.

[2] 吳海濤,占益平,曲彥明,等.葉酸受體儀在人腦膠質瘤組織中表達及其臨床意義〔J〕.中華外科雜志,2014,52(3):202-207.

[3] Galldiks N,Stoffels G,Filss C,et al.The use of dynamic O-(2-18F-fluoroethyl)-l-tyrosine PET in the diagnosis of patients with progressive and recurrent glioma〔J〕.Neuro Oncol,2015,17(9):1293-1300.

[4] 王少冰,王 芳.泛素結合酶E2C 與腫瘤的關系研究進展〔J〕.醫學研究生學報,2015,28(5):543-548.

[5] 黃江梅,陳艷昕,王艷梅,等.HIF-1α及MMPs對膠質瘤生物學行為的影響〔J〕.西部醫學,2014,26(7):827-830.

[6] 中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南編寫組.中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南(2012)〔J〕.中華醫學雜志,2013,93(31):2418-2449.

[7] Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,et al.The 2007 WHO classification of tumors of the central nervous system〔J〕.Acta Neuropathol,2007,114(2):97-109.

[8] 賈英杰.中西醫結合腫瘤學〔M〕.武漢:華中科技出版社,2009:附篇.

[9] Sp?th F,Andersson U,Dahlin AM,et al.Pre-diagnostic serum levels of EGFR and ErbB2 and genetic glioma risk variants:a nested case-control study〔J〕.Tumour Biol,2016,37(8):11065-11072.

[10] 覃 川,楊秀江,晏 怡,等.腦膠質瘤患者血清膠質纖維酸性蛋白濃度及臨床價值〔J〕.第三軍醫大學學報,2012,34(21):2214-2215.

[11] Zigmont V,Garrett A,Peng J,et al.Association between prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D concentration and glioma〔J〕.Nutr Cancer,2015,67(7):1120-1130.

[12] Yue X,Lan F,Hu M,et al.Downregulation of serum microRNA-205 as a potential diagnostic and prognostic biomarker for human glioma〔J〕.J Neurosurg,2016,124(1):122-128.

[13] Zhang Z,Liu P,Wang J,et al.Ubiquitin-conjugating enzyme E2C regulates apoptosis-dependent tumor progression of non-small cell lung cancer via ERK pathway〔J〕.Med Oncol,2015,32(5):149.

[14] Ma R,Kang X,Zhang G,et al.High expression of UBE2C is associated with the aggressive progression and poor outcome of malignant glioma〔J〕.Oncol Lett,2016,11(3):2300-2304.

[15] Valsecchi R,Coltella N,Belloni D,et al.HIF-1α regulates the interaction of chronic lymphocytic leukemia cells with the tumor microenvironment〔J〕.Blood,2016,127(16):1987-1997.

[16] Chen TC,Wu CT,Wang CP,et al.Associations among pretreatment tumor necrosis and the expression of HIF-1α and PD-L1 in advanced oral squamous cell carcinoma and the prognostic impact thereof〔J〕.Oral Oncol,2015,51(11):1004-1010.

[17] 范陽華,葉敏華,吳 雷,等.人腦膠質瘤中RSUME的SUMO化與HIF-1α/VEGF通路的相關性〔J〕.西安交通大學學報(醫學版),2015,36(4):472-478.

(編輯：甘 艷)

Change of Serum Levels of UBE2C and HIF-1α of Glioma Patients and Its Significance

XIE Yan,XIA Lin,XU Yanxiang,et al.

Xiantao First People's Hospital,Xiantao,433000

Objective To analyze serum levels of UBE2C and HIF-1α of glioma patient and their correlation with clinicopathological factors of glioma.Methods 80 cases of glioma patients were selected.At the same time,55 healthy patients received physical examines were the control group.Serum levels of UBE2C and HIF-1α of the 2 groups were detected and compared.Correlation between UBE2C and HIF-1αlevels and age,gender,tumor site,tumor size,KPS socre and clinical staging of glioma was analyzed.Serum levels of UBE2C and HIF-1α between death patients and survival patients during 1-year follow up were compared.Results Serum levels of UBE2C and HIF-1αin glioma were evidently higher than those of the control group(P<0.01).Serum levels of UBE2C and HIF-1αwere not correlated with age,gender,tumor size,and tumor site of glioma (P>0.05),and were remarkably correlated with clinical staging and KPS score(P<0.01).Serum levels of UBE2C and HIF-1αof death patients were obviously higher than survival patients (P<0.01).Conclusion Serum levels of UBE2C and HIF-1αof glioma are evidently elevated,and are related to grade malignancy of glioma,and it can be an effective indicators of clinical prognosis.

Glioma；UBE2C；HIF-1α；Correlation

徐州市科技項目(編號:KC14SH029)

433000 湖北省仙桃市第一人民醫院(謝 艷，夏 琳，徐艷祥)；221009 江蘇省徐州市中心醫院(劉志廣)

劉志廣

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.005

R739.41

A

1001-5930(2017)03-0364-03

2016-06-07

2016-11-04)