Meta分析方法在結(jié)核病領(lǐng)域的應(yīng)用及常見誤區(qū)解析

鄭文靜 么鴻雁 孫謹(jǐn)芳 亓?xí)?王琦琦

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·流行病學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法·

Meta分析方法在結(jié)核病領(lǐng)域的應(yīng)用及常見誤區(qū)解析

鄭文靜 么鴻雁 孫謹(jǐn)芳 亓?xí)?王琦琦

Meta分析是對(duì)原始研究的二次綜合分析與評(píng)價(jià)，實(shí)施過程中需要合理的研究選題、全面的文獻(xiàn)搜集、準(zhǔn)確的入選標(biāo)準(zhǔn)、研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)、必要的異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感度分析、努力發(fā)現(xiàn)偏倚和重視整個(gè)過程的質(zhì)量控制。作者通過總結(jié)結(jié)核病相關(guān)Meta分析文章中的常見錯(cuò)誤，以期引起大家對(duì)Meta分析方法質(zhì)量控制的重視，更好地促進(jìn)Meta分析及其方法在結(jié)核病控制工作中的應(yīng)用。

結(jié)核； Meta分析(主題)； 統(tǒng)計(jì)學(xué)； 問題解決

Meta分析是近些年來(lái)應(yīng)用較多的對(duì)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行綜合、分析的研究方法，已被廣泛應(yīng)用于公共衛(wèi)生相關(guān)研究領(lǐng)域。筆者通過閱讀結(jié)核病領(lǐng)域已發(fā)表的Meta分析文章，總結(jié)Meta分析方法使用過程中的一些常見誤區(qū)，目的是讓大家更好地認(rèn)識(shí)和更恰當(dāng)?shù)厥褂肕eta分析方法，避免以后的工作中出現(xiàn)類似的錯(cuò)誤，更好地促進(jìn)Meta分析方法在結(jié)核病控制工作中的應(yīng)用。

一、Meta分析及其應(yīng)用

Meta分析的思想起源于20世紀(jì)30年代。60年代應(yīng)用于教育、心理等社會(huì)科學(xué)領(lǐng)域，1976年由Glass命名為術(shù)語(yǔ)“Meta-analysis”，其意為“more comprehensive”，即更加全面或超常規(guī)的綜合，國(guó)內(nèi)一般譯為元分析或者薈萃分析，但實(shí)際應(yīng)用中多使用“Meta分析”一詞[1]。Meta分析是應(yīng)用特定的設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)已有的多個(gè)獨(dú)立研究資料進(jìn)行合并分析，客觀、真實(shí)地反映業(yè)已存在的研究結(jié)果，以獲得對(duì)某一研究問題定量的綜合性結(jié)論[2]。

Meta分析的步驟如下：(1)找出與主題相關(guān)的所有研究；(2)制定研究納入標(biāo)準(zhǔn)，按照標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的研究，其中可能出現(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚、選擇偏倚及質(zhì)量偏倚，應(yīng)采取相應(yīng)的措施予以降低；(3)復(fù)習(xí)每個(gè)研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；(4)提取信息，填寫信息摘錄表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)；(5)檢驗(yàn)各研究效應(yīng)的異質(zhì)性；(6)選擇合適的統(tǒng)計(jì)模型，估計(jì)合并的總效應(yīng)量的大小；(7)如存在異質(zhì)性，應(yīng)對(duì)其存在的原因進(jìn)行合理解釋；(8)進(jìn)行敏感度分析，驗(yàn)證合并總效應(yīng)量的大小是否會(huì)隨著納入研究的不同而產(chǎn)生較大的變化。

Meta分析在醫(yī)學(xué)科研中的作用主要體現(xiàn)在如下幾方面：(1)提高統(tǒng)計(jì)分析效能。由于把許多具有可比性的單個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，提高了對(duì)初步結(jié)論的論證強(qiáng)度和效應(yīng)的分析評(píng)估力度。(2)分析多個(gè)同類研究的分歧和原因。當(dāng)多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果不盡一致或存在分歧時(shí)，通過同質(zhì)性或齊性檢驗(yàn)和合并分析可以尋找有關(guān)原因，便于做出更科學(xué)的結(jié)論。(3)引出新見解。回答單個(gè)臨床試驗(yàn)中尚未提及或是不能回答的問題，尋求新的假說(shuō)。(4)節(jié)省研究費(fèi)用。Meta分析比大規(guī)模臨床試驗(yàn)代價(jià)低廉甚至更為可行。(5)Meta分析是循證的重要方法，高質(zhì)量Meta分析得出的結(jié)論可以作為決策的依據(jù)[3]。

二、Meta分析在結(jié)核病研究中的應(yīng)用

對(duì)于結(jié)核病預(yù)防與控制問題的研究，Meta分析可以彌補(bǔ)現(xiàn)場(chǎng)研究的不足，能夠在較短的時(shí)間內(nèi)對(duì)現(xiàn)有信息進(jìn)行全面綜合分析，為結(jié)核病的控制提供更全面和可靠的科學(xué)依據(jù)，為決策服務(wù)。目前，Meta 分析方法主要應(yīng)用于結(jié)核病控制策略效果評(píng)價(jià)、結(jié)核病治療藥物療效和安全性的評(píng)價(jià)、結(jié)核病發(fā)生危險(xiǎn)因素的探討、結(jié)核病新的診斷方法的評(píng)價(jià)、患者發(fā)現(xiàn)方法和方式，以及督導(dǎo)化療效果的評(píng)價(jià)等領(lǐng)域。

張永剛等[4]分析發(fā)現(xiàn)：結(jié)核領(lǐng)域Meta分析發(fā)表論文數(shù)量在2005年以前增長(zhǎng)緩慢；從2006年開始每年發(fā)表的Meta分析論文數(shù)量逐年增加，說(shuō)明結(jié)核病研究領(lǐng)域Meta分析越來(lái)越成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)，仍處于上升趨勢(shì)。研究還發(fā)現(xiàn)我國(guó)結(jié)核病研究領(lǐng)域Meta分析研究雖起步晚，但發(fā)展迅速。近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)及其方法學(xué)在中國(guó)的普及和公共衛(wèi)生研究的不斷發(fā)展，中國(guó)結(jié)核病研究領(lǐng)域的Meta分析文獻(xiàn)數(shù)量也逐年增多，已居全球第一。

盡管國(guó)內(nèi)已發(fā)表的結(jié)核病領(lǐng)域Meta分析文獻(xiàn)數(shù)量日益增多，但對(duì)其方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量缺乏嚴(yán)格的評(píng)價(jià)。Meta分析作為高質(zhì)量證據(jù)的來(lái)源，能為衛(wèi)生服務(wù)提供者、利用者及決策者提供重要信息，然而低質(zhì)量的Meta分析必會(huì)影響研究結(jié)果的價(jià)值，從而誤導(dǎo)決策。

三、Meta分析方法在結(jié)核病研究領(lǐng)域應(yīng)用中的常見誤區(qū)

筆者以“結(jié)核病”和“Meta”為關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢出311篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀其中的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Meta分析方法使用過程中存在以下常見的誤區(qū)。

1.文獻(xiàn)檢索不全面：Meta分析文獻(xiàn)檢索的基本原則是查全，收集所有發(fā)表和未發(fā)表的研究，不漏檢。但是總結(jié)已發(fā)表的Meta分析文章，很大一部分文章只檢索了相關(guān)的電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，有的甚至只檢索了中文數(shù)據(jù)庫(kù)，這樣勢(shì)必造成很大程度的漏檢。Meta分析是基于已有研究的二次分析，如果納入的資料不全面，有可能導(dǎo)致假陽(yáng)性的結(jié)果，使其結(jié)論具有較大可能存在偏倚。

因此，在搜集結(jié)核病研究相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)，正確的做法是，除了檢索電子資源數(shù)據(jù)庫(kù)，還應(yīng)該手工檢索結(jié)核病相關(guān)的專業(yè)期刊，同時(shí)注意參考文獻(xiàn)的追溯，以及會(huì)議專題論文、未發(fā)表的學(xué)位論文、制藥工業(yè)的報(bào)告等未正式發(fā)表的文獻(xiàn)；另外還應(yīng)通過結(jié)核病研究領(lǐng)域內(nèi)的專家來(lái)獲取重要的文獻(xiàn)信息。

2.納入的研究設(shè)計(jì)類型不統(tǒng)一：檢索已發(fā)表的Meta分析文章，發(fā)現(xiàn)有的文章對(duì)納入的研究設(shè)計(jì)類型避而不談，有的文章將臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和病例-對(duì)照研究、隊(duì)列研究等觀察性研究納入一起合并分析。

Cochrane手冊(cè)[5]建議，不同研究設(shè)計(jì)，或者說(shuō)RCT和觀察性研究的結(jié)果不建議合并進(jìn)行Meta分析。但是也有研究證明，將RCT和觀察性研究合并進(jìn)行Meta分析，比單獨(dú)合并隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出的結(jié)論更可靠[6]。但這種合并是有一定條件的，比如低概率事件、目前研究證據(jù)稀缺，同時(shí)觀察性研究質(zhì)量很高的情況下，可以合并，類似的Meta分析也不乏發(fā)表在頂尖專業(yè)雜志上的案例。

因此，筆者建議，如果有足夠數(shù)量的高質(zhì)量的RCT，建議不納入觀察性研究。如果遇到將RCT和觀察性研究同時(shí)納入的情況，合理的處理方式是把現(xiàn)有的證據(jù)呈現(xiàn)出來(lái)，未必一定要合并，即使合并，也不應(yīng)將關(guān)注點(diǎn)放在總的合并結(jié)果上，而應(yīng)在完成主要的合并分析后，按照文獻(xiàn)類型做亞組分析，并對(duì)其中的異質(zhì)性進(jìn)行合理的討論。同時(shí)要注意，在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)階段要分別使用RCT和觀察性研究相對(duì)應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。

3.濫用隨機(jī)效應(yīng)模型：有的文章在進(jìn)行Meta分析異質(zhì)性處理時(shí)，只要異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示為研究間存在異質(zhì)性，就選用隨機(jī)效用模型進(jìn)行合并。這種方式不可取。若要避免這種情況的出現(xiàn)，首先需要搞清楚兩個(gè)問題：隨機(jī)效應(yīng)模型的理論原理是什么；何種情況下才可以選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

目前，隨機(jī)效應(yīng)模型多采用D-L法(DerSimonian & Laird法)，即通過增大小樣本資料的權(quán)重，減少大樣本資料的權(quán)重來(lái)處理資料間的異質(zhì)性，但這種處理存在著較大風(fēng)險(xiǎn)。小樣本資料由于往往難以避免機(jī)遇的作用(偶然性)，偏倚較大；而大樣本資料往往偶然性較小，代表性好，更接近真實(shí)。因此，經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型處理的結(jié)果可能削弱了質(zhì)量好的大樣本信息，增大了質(zhì)量可能較差的小樣本信息，故對(duì)隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)論應(yīng)該慎重解釋。

當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間存在異質(zhì)性時(shí)，首先要從臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的角度探討異質(zhì)性的來(lái)源，從根本上解決同質(zhì)性研究才能合并效應(yīng)量的問題。比如根據(jù)不同的設(shè)計(jì)方案、研究質(zhì)量、參加人群的特征如年齡、性別、病情嚴(yán)重程度、疾病分期、干預(yù)的時(shí)間和強(qiáng)度等進(jìn)行亞組分析，或者考慮協(xié)變量的影響進(jìn)行Meta回歸分析，以解釋異質(zhì)性的來(lái)源。若存在輕度的異質(zhì)性，但合并資料仍然具有實(shí)際意義，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型，但要謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。

4.錯(cuò)誤選擇和解釋效應(yīng)指標(biāo)：Meta分析過程中常存在效應(yīng)指標(biāo)的選擇錯(cuò)誤和解釋錯(cuò)誤。這樣會(huì)得出錯(cuò)誤的結(jié)論甚至完全相反的結(jié)果。已發(fā)表的文章中最常見的是RR值[兩組發(fā)病概率之比稱為危險(xiǎn)度比(risk ratio)]和OR值的錯(cuò)誤使用。

對(duì)于OR值和RR值的正確選擇和使用方面：(1)如果是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)或隊(duì)列研究的Meta分析，二分類變量首選RR值；只有當(dāng)干預(yù)組和對(duì)照組事件發(fā)生率較低(一般認(rèn)為≤20%)的時(shí)候，OR值與RR值的差異較小，此時(shí)也可以選用OR值。(2)當(dāng)合并效應(yīng)值<1時(shí)，OR值總是小于RR值；同樣，當(dāng)合并效應(yīng)值>1時(shí)，OR值總是大于RR值(如圖1，2中的合并結(jié)果)。所以，當(dāng)事件發(fā)生率較高時(shí)，如果選用OR值，計(jì)算得出的效應(yīng)值往往被夸大，大于真實(shí)情況，并且隨著事件發(fā)生率的逐漸增高，OR值和RR值的差異也逐漸增大，OR值的夸大效應(yīng)也越來(lái)越明顯。(3)如果納入病例-對(duì)照研究，就只能選擇OR值作為效應(yīng)指標(biāo)。

5.未對(duì)Meta分析得出的結(jié)論進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：證據(jù)是循證的核心。Meta分析的目的之一是通過全面的檢索和嚴(yán)格的評(píng)價(jià)，最終得出可供決策者參考的證據(jù)。因此，證據(jù)質(zhì)量的高低直接影響到?jīng)Q策者做出決策的正確與否。閱讀分析已經(jīng)發(fā)表的Meta分析論文，作者主要對(duì)納入的單個(gè)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并對(duì)同質(zhì)研究進(jìn)行合并。在對(duì)合并后的結(jié)果進(jìn)行解讀時(shí)，由于沒有綜合考慮合并后的結(jié)果的質(zhì)量，也就是說(shuō)未對(duì)Meta分析得出的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此可能產(chǎn)生誤導(dǎo)性的指導(dǎo)意見。

GRADE是由2000年建立的GRADE工作組創(chuàng)立的一套證據(jù)評(píng)級(jí)系統(tǒng)，于2004年正式推出，代表了當(dāng)前對(duì)研究證據(jù)進(jìn)行分類分級(jí)的國(guó)際最高水平，意義和影響重大。包括WHO 和Cochrane 協(xié)作網(wǎng)在內(nèi)的28 個(gè)國(guó)際組織、協(xié)會(huì)已采納GRADE 標(biāo)準(zhǔn)。

GRADE 系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為“高、中、低和極低”4個(gè)等級(jí)。與其他的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)一樣，GRADE分級(jí)方法始于研究設(shè)計(jì)。在GRADE 分級(jí)方法中，無(wú)嚴(yán)重缺陷的RCT為高質(zhì)量證據(jù)，無(wú)突出優(yōu)勢(shì)或有嚴(yán)重缺陷的觀察性研究屬于低質(zhì)量證據(jù)。但與其他分級(jí)系統(tǒng)不同的是，GRADE 系統(tǒng)詳細(xì)描述了影響證據(jù)質(zhì)量的因素并給出了分級(jí)的定量標(biāo)準(zhǔn)，如果RCT中存在可能降低證據(jù)質(zhì)量的因素，則降為中等質(zhì)量；如觀察性研究中有增加證據(jù)質(zhì)量的因素，則上升為中等質(zhì)量，但觀察性研究中如有降低證據(jù)質(zhì)量的因素，則降為極低質(zhì)量[7]。

圖1 某藥治療耐多藥肺結(jié)核3個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)的Meta分析—OR值

圖2 某藥治療耐多藥肺結(jié)核3個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)的Meta分析—RR值

有研究摘錄了某雜志2012—2013年發(fā)表的部分未采用GRADE分級(jí)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)其進(jìn)行GRADE分級(jí)，并就結(jié)論進(jìn)行解讀[8]。研究顯示，由于時(shí)間有限和無(wú)法獲取全文，臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)論文摘要中的結(jié)論指導(dǎo)臨床實(shí)踐。以上系統(tǒng)評(píng)價(jià)的摘要結(jié)論極易在臨床中造成誤導(dǎo)。進(jìn)一步考察這些系統(tǒng)評(píng)價(jià)全文中的結(jié)論部分，發(fā)現(xiàn)均未能綜合考慮所有的降級(jí)因素，盡管結(jié)尾部分給出了“受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，還需要開展更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證”此類的說(shuō)法，但對(duì)臨床醫(yī)生全面理解該系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供的證據(jù)的可信程度仍非常有限。

結(jié)核病領(lǐng)域的研究結(jié)果被期望能為結(jié)核病預(yù)防控制提供決策依據(jù)，如果在Meta分析得出合并結(jié)果后，對(duì)得出的結(jié)論進(jìn)行GRADE評(píng)級(jí)，清楚的注明是高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量或者極低質(zhì)量證據(jù)，則有助于使用者準(zhǔn)確理解和正確應(yīng)用該Meta分析提供的證據(jù)來(lái)做出正確的決策或指導(dǎo)。

Meta分析是對(duì)既往研究結(jié)果的回顧，實(shí)際上是一種觀察性研究，它不僅不能排除原始研究中存在的偏移，當(dāng)研究質(zhì)量不高時(shí)，合并的結(jié)果會(huì)遭受“垃圾進(jìn)，垃圾出 ”的質(zhì)疑。因此，要正確的認(rèn)識(shí)Meta分析，在Meta分析實(shí)施過程中需要合理的研究選題、全面的文獻(xiàn)搜集、準(zhǔn)確的入選標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)、必要的異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感性分析、努力發(fā)現(xiàn)偏倚和重視整個(gè)過程的質(zhì)量控制，切忌為了Meta分析而進(jìn)行Meta分析。

[1] 但漢雷, 白楊, 張亞歷, 等. Meta分析方法及其醫(yī)學(xué)科研價(jià)值與評(píng)價(jià). 中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志, 2003, 16(1): 12-15.

[2] 么鴻雁, 施侶元. Meta分析的某些爭(zhēng)議和質(zhì)量保證措施. 藥物流行病學(xué)雜志, 2002, 11(3): 143-144.

[3] 么鴻雁, 劉劍君. Meta分析方法在結(jié)核病預(yù)防控制工作中的應(yīng)用. 中國(guó)防癆雜志, 2005, 27(2): 120-122.

[4] 張永剛, 王妍亭, 彭媛玲, 等. 結(jié)核研究領(lǐng)域系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析Web of Science收錄論文現(xiàn)狀調(diào)查. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 15(2): 165-169.

[5] Higgins J, Green S. Cochran handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL].(2011-03)[2017-05-05]. http://handbook.cochrane.org/.

[6] Shrier I, Boivin JF, Steel RJ, et al. Should meta-analyses of interventions include observational studies in addition to randomized controlled trials? A critical examination of underlying principles. Am J Epidemiol, 2007, 166(10): 1203-1209.

[7] 曾憲濤, 冷衛(wèi)東, 李勝, 等. 如何正確理解及使用GRADE系統(tǒng). 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 11(9): 985-990.

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(本文編輯：李敬文)

Application and common mistakes of Meta-analysis in tuberculosis control

ZHENGWen-jing,YAOHong-yan,SUNJin-fang,QIXiao,WANGQi-qi.

OfficeofEpidemiology,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing102206,China

YaoHong-yan,Email:yaohy@chinacdc.cn

Meta-analysis is the process of synthesizing data from a series of original studies, including selecting the reasonable topic, collecting the comprehensive literature, setting the accurate inclusion criteria of studies, evaluating the quality of included studies, performing necessary heterogeneity analysis and sensitivity analysis, and paying emphasis on the quality control of the whole process. This paper summarizes common mistakes in the tuberculosis-related Meta-analyses, in order to draw attention on quality control of methodology in this field and to refine its application in tuberculosis control.

Tuberculosis; Meta-analysis as topic; Statistics; Problem solving

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.003

102206 北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)辦公室

么鴻雁，Email：yaohy@chinacdc.cn

2017-04-17)

注：《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)-中國(guó)疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)辦公室方法學(xué)協(xié)作組供稿