以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應用

李小亞，陳 芳，付 輝，張 琰，高靜云，王 維

以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應用

李小亞1*，陳 芳2，付 輝1，張 琰1，高靜云1，王 維1

目的 觀察以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應用效果。方法 采用臨床隨機、對照的方式，選擇2013年8月至2016年2月在我院診治的病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒84例，根據隨機信封抽簽原則分為觀察組與對照組，每組42例，對照組給予口服拉莫三嗪治療，觀察組在對照組治療的基礎上給予口服丙戊酸鈉治療，兩組均觀察3個月。結果 觀察組的總有效率高于對照組(95.2% vs.88.1%，P<0.05)。觀察組的不良反應發生率低于對照組(9.5% vs.38.1%，P<0.05)。兩組治療前后組間、組內的血清FT4、TSH含量比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組的主動肌張力、被動肌張力、行為能力評分分別為12.98±0.98、7.54±0.65、7.61±0.65，明顯高于對照組(10.35±0.67、7.02±0.45、6.61±0.78)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥對病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒的甲狀腺激素的表達無明顯影響，可提高療效，減少不良反應的發生，促進患兒神經行為能力的改善。

丙戊酸鈉；聯合用藥；Lennox-Gastaut綜合征；甲狀腺激素；神經行為能力

0 引言

Lennox-Gastaut綜合征是兒童期起病的一種嚴重的癲癇綜合征，是由多種原因引起的，腦部神經元異常、過度放電所導致的一組腦部疾病，當前在我國的發病人數逐漸增加[1-2]。Lennox-Gastaut綜合征不僅對患兒的身心健康造成影響，還加重了家庭負擔、社會負擔。反復的驚厥發作或持續EEG異常均可引起腦損傷，需要積極進行早期治療[3-4]。Lennox-Gastaut綜合征的治療包括藥物治療、手術治療、神經調控治療、免疫治療、飲食治療等，其中，藥物治療是目前最常用、最重要的手段[5-6]。有研究表明，規范、合理的抗癲癇藥物治療可以控制70%～80%癲癇患者的發作，不過也有30%左右的癲癇患者不僅需要多種抗癲癇藥物的聯合治療，甚至需要終身服藥[7-8]。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥物，具有很好的抗驚厥作用，且穩定性高，還具有穩定情緒的作用。抗癲癇藥物丙戊酸鈉的常見不良反應為痤瘡、脫發、肥胖等，特別是可影響患者的內分泌系統[9-10]。本文具體探討了以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年8月至2016年2月選擇在唐山市婦幼保健院及河北省兒童醫院診治的病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒84例。納入標準：年齡3～14歲；EEG背景慢或者不規整(背景波正常，但存在廣泛性棘慢波或快波)；具有多種發作類型的全面性癲癇(主要為強直發作、不典型失神發作、肌陣攣發作、失張力發作等)；以往未服用過任何抗癲癇藥物；研究得到醫院倫理委員會的批準；患者知情同意本研究。排除標準：顱內占位病變和其他神經系統進行性疾病；有嚴重的腦器質性疾病、有嚴重智力障礙、患精神疾病；既往服用過抗癲癇藥物；小頭畸形、頭圍小于正常范圍2.5個標準差；發病前已有中、重度的發育落后。根據隨機信封抽簽原則分為觀察組與對照組，各42例。兩組患兒的性別、年齡、腦電圖狀況、發作頻率、發作類型、頭顱CT狀況等比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法 對照組：給予口服拉莫三嗪(湖南迪諾制藥有限公司，批號：H20140478)治療，第1～2周初始劑量為0.15 mg/(kg·d)，1次/d，第3～4周增加劑量為0.3 mg/(kg·d)，然后逐漸將劑量增加至1～5 mg/(kg·d)。觀察組：在對照組治療的基礎上給予口服丙戊酸鈉片(湖南湘中制藥有限公司，批號：121254)治療，從小劑量10 mg/(kg·d)開始，每周增加5～10 mg/(kg·d)，逐漸增加至有效維持量20～30 mg/(kg·d)。兩組均治療觀察3個月。

表1 兩組患兒的一般資料對比(例)

1.3 觀察指標 ①療效標準：以治療前3個月內的發作頻率為基線，與治療后的發作頻率進行比較。控制：完全無發作；顯效：發作減少≥75%；有效：發作減少50%～74%；無效：發作減少<50%或發作加重。總有效率(%)=(控制+顯效+有效)/組內例數×100%。②不良反應情況：應用抗癲癇藥物不良反應量表評估兩組在治療期間的不良反應情況，包括頭痛、嗜睡、惡心、食欲下降等。③采集空腹靜脈血5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心15 min后提取血清，采用全自動化學發光免疫分析法測定FT4、TSH的含量，均由德國西門子公司提供配套試劑盒。④神經行為狀況：所有患兒在治療后測試主動肌張力、被動肌張力、行為能力等3項神經行為，分數越高，神經行為能力越強。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組的總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療總有效率對比(例)

注：*與對照組比較，χ2=4.221，P<0.05

2.2 不良反應 觀察組頭痛、嗜睡、惡心、食欲下降等不良反應發生率為9.5%，對照組為38.1%，觀察組的不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應發生情況對比(例)

注：*與對照組比較，χ2=3.991，P<0.05

2.3 神經行為評分對比 治療后，觀察組的主動肌張力、被動肌張力、行為能力評分高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后的神經行為評分對比(分)

2.4 甲狀腺激素變化 治療前后組內與組間的血清FT4、TSH含量比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

Lennox-Gastaut綜合征屬癲癇性腦病，多在3～5歲起病，具有多種發作類型，存在認知損害及行為異常。多數Lennox-Gastaut綜合征兒童可找到腦損傷病因，病因不明者約占25%[11],推測后者可能為遺傳因素導致[12-13]，該類患者的臨床、腦電圖、預后特點報道很少。

Lennox-Gastaut綜合征患兒的治療多采用藥物療法。丙戊酸鈉是一種非鎮靜性抗驚厥藥物，能輕易透過血-腦脊液屏障，活化谷氨酸脫氫酶，也能抑制γ丁醛酸脫氫酶和氨基丁酸轉化酶，從而起到抗驚厥作用[14-15]。有報道，聯合用藥的臨床療效優于單獨用藥，且可擴大抗癲癇譜[16]。本研究顯示，觀察組的總有效率明顯高于對照組，且不良反應發生率低于對照組，表明以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥能提高病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒的療效，降低不良反應的發生。丙戊酸鈉可提高拉莫三嗪的血藥濃度，使其用藥劑量減少，減少不良反應的發生；且二者抗癲癇機制互補，從而使療效增加[17]。

表5 兩組血清FT4、TSH含量對比

Lennox-Gastaut綜合征患兒應及早進行積極而有效的治療，減少和控制發作有利于改善患兒的智力預后。有研究表明，丙戊酸鈉可改變患者激素水平，其能抑制睪酮向雌二醇的轉化，使睪酮向雌激素的轉化減少。同時，丙戊酸鈉可以使胰島素樣生長因子結合球蛋白降低、雄激素合成量升高，導致雄激素水平上升[18]。研究表明，性激素與甲狀腺激素關系密切，有協同作用，同時會影響癲癇的發作[19-20]。本研究顯示，治療前后組內與組間的血清FT4、TSH含量比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥對機體甲狀腺激素的表達無明顯影響，說明下丘腦-垂體-性腺軸的反饋機制未被激活。

很多Lennox-Gastaut綜合征患兒腦部存在持久的可以引起癲癇發作的改變，并因此表現出神經生物學行為的異常[21]。本研究顯示，觀察組的主動肌張力、被動肌張力、行為能力評分均高于對照組，表明以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥能提高患兒的神經行為能力。

總之，以丙戊酸鈉為基礎的抗癲癇聯合用藥用于病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中，對甲狀腺激素的表達無明顯影響，可提高療效，減少不良反應的發生，促進患兒神經行為能力的改善。

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Combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate in the treatment of children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology

LI Xiao-ya1*,CHEN Fang2,FU Hui1,ZHANG Yan1,GAO Jing-yun1,WANG Wei1

(1.Pediatric Neurology,Tangshan City Maternal and Child Health Care Hospital of Hebei Province,Tangshan 063000,China;2.Pediatric Neurology,Children′s Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050031,China)

Objective To discuss the effects of combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate on children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology.Methods Totally 84 children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology in our hospital from August 2013 to February 2016 were chosen by using a randomized and controlled method,and they were divided into observation group (n=42) and control group (n=42) according to random lottery envelopes.Patients in control group were treated with lamotrigine,and patients in observation group were given sodium valproate combined with lamotrigine.The efficacy was observed for 3 months.Results The total effective rate in observation group was higher than that of control group (95.2% vs. 88.1%,P<0.05),and the incidence of headache,drowsiness,nausea,loss of appetite and other adverse reactions was lower than that of control group (9.5% vs.38.1%,P<0.05).There was no significant difference in the serum levels of FT4 and TSH before and after treatment (P>0.05) or between the two groups (P>0.05).After treatment,the active muscle tension,passive muscle tension and behavior ability scores in observation group were higher than those of control group (12.98±0.98 vs.10.35±0.67,7.54±0.65 vs.7.02±0.45,7.61±0.65 vs.6.61±0.78,P<0.05).Conclusion The combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate has no obvious effect on the expression of thyroid hormone of children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology,and it can improve curative effect,decrease the incidence of adverse reactions and improve the ability of neurological behavior of children.

Sodium valproate;Combination use of drugs;Lennox-Gastaut syndrome;Thyroid hormone;Neurobehavioral ability

2016-12-27

1.唐山市婦幼保健院小兒神經內科，河北 唐山 063000；2.河北省兒童醫院小兒神經科，石家莊 050031

2016年度河北省衛計委醫學科學研究重點課題項目(20160829)

10.14053/j.cnki.ppcr.201706013

*通信作者