抑制NF—κB信號通路保護缺血/再灌注損傷心肌的研究進(jìn)展

劉丹　張永慧　金良友　李小山　馮曉靈

【摘 要】目的：介紹抑制NF-κB信號通路的藥物防治心肌缺血/再灌注損傷方面的研究進(jìn)展。方法：查閱近五年的國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)藥物作用于NF-κB信號通路防治心肌缺血再灌注損傷方面的研究進(jìn)展。結(jié)果： 槲皮素、赤芍總苷、絞股藍(lán)皂苷、紅景天苷和三七皂苷R1有良好的抗心肌缺血再灌注損傷作用。作用機理包括：抑制NF-κB活化和下調(diào)ICAM-1表達(dá)。結(jié)論：藥物可以通過抑制NF-κB信號通路保護缺血心肌。

【關(guān)鍵詞】NF-KB；心肌缺血/再灌注損傷；研究進(jìn)展

1986年，Sen和Baltimore首次發(fā)現(xiàn)NF-κB。它是一種能特異的與免疫球蛋白的增強子KB序列（GGGACTTTCC）結(jié)合的核蛋白轉(zhuǎn)錄因子，具有Rel同源結(jié)構(gòu)域（ RHD），是Rel蛋白家族成員。在一般狀態(tài)下，NF-kB與抑制因子結(jié)合（ IkB 蛋白家族）形成NF-κB/ IκB三聚體，以非活化形式存在于細(xì)胞漿中。失活狀態(tài)的NF-κB可被各種活性氧（ reactive oxygen species，ROS） ，細(xì)胞因子如 TNF-α，病毒感染等激活。其活化與動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)等疾病有關(guān)。現(xiàn)在許多以抑制NF-κB活化為目的的實驗方法正從基因方面為防治缺血性心肌損傷探索一種新途徑。本文就抑制NF-KB保護心肌缺血再灌注損傷的藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 槲皮素

槲皮素在心肌缺血再灌注損傷中起重要作用。給予槲皮素預(yù)處理可顯著改善心臟功能，減少心肌損傷，減少梗死面積。其在體內(nèi)外對心肌氧化損傷及細(xì)胞凋亡有明顯改善作用。槲皮素還抑制心肌缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)NF-κB通路的激活。GW9662（PPARγ拮抗劑）或PPARγ部分敲除減輕槲皮素心肌缺血/再灌注損傷中的保護作用。研究結(jié)果表明，槲皮素通過PPARγ激活改善IRI誘導(dǎo)的心臟損傷和潛在的機制可能涉及抑制NF-κB的PPARγ激活途徑[1]。

2 赤芍總苷

赤芍總苷（TPG）可抑制缺血心肌細(xì)胞凋亡。然而，它是否可以改善I/R損傷仍然知之甚少。通過RT-PCR和Western blot檢測NF-κB和ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)。缺血再灌注模型組NF-κB、ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)增加，給藥組NF-κB和ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平均呈劑量依賴性降低[2]。因此，通過降低NF-κB和ICAM-1 mRNA、蛋白表達(dá)和細(xì)胞因子分泌，TPG預(yù)處理可減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷。這種機制可能與抑制NF-κB活化和下調(diào)ICAM-1表達(dá)有關(guān)。

3 絞股藍(lán)皂苷

絞股藍(lán)皂苷（GP）是絞股藍(lán)的主要有效成分，已被證明具有多種藥理活性。建立體外心肌缺血再灌注（I/R）損傷模型和在體心肌缺血/再灌注大鼠模型， GP預(yù)處理減輕I/R損傷大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的損害。研究表明，GP保護心肌細(xì)胞免受損傷。此外，GP預(yù)處理顯著抑制IκB-α磷酸化和核因子NF-κB p65亞基易位到細(xì)胞核。在體外實驗中，GP和MAPK通路抑制劑也減少了ERK，JNK和p38的磷酸化。ERK、JNK和p38的特異性抑制作用，提高缺氧/復(fù)氧損傷細(xì)胞的細(xì)胞活力。研究表明，在體外和體內(nèi)實驗中，GP都可以通過抑制NF-κB p65激活介導(dǎo)的MAPK信號通路保護心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷。GP可能是一個有前途的預(yù)防或治療心肌I/R損傷的有效成分[3]。

4 紅景天苷

紅景天苷對大鼠冠狀動脈閉塞大鼠心肌酶和促炎性細(xì)胞因子的釋放有抑制作用。也可恢復(fù)ST段。紅四氮唑染色（TTC）染色和病理學(xué)分析表明，紅景天苷能顯著減輕體內(nèi)心肌損傷。在離體心臟，紅景天苷改善心臟功能，增強心肌收縮力和冠脈流量。體內(nèi)外實驗研究表明，紅景天苷預(yù)處理可顯著升高p-AMPK， PPAR-α and PGC-1α的表達(dá)，顯著降低p-NF-κBp65， p-IκBα， p-IKKα和 p-IKKβ的表達(dá)。研究表明，AMPK/PGC-1α和AMPK/NF-κB參與了紅景天苷對心肌缺血/再灌注損傷（I/R）模型的保護作用[4]。

5 三七皂苷R1

三七皂苷R1（R1）對心肌缺血/再灌注損傷大鼠具有保護作用。心肌缺血/再灌注損傷（MI/RI）誘導(dǎo)缺血30 min再灌注60 min，隨機分為5組：假手術(shù)組、模型組、R1（20mg/kg，40 mg/kg，60 mg/kg）。血清乳酸脫氫酶（LDH）活性、肌酸激酶（CK）、髓過氧化物酶（MPO）、總超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA），再灌注60 min后測定。白細(xì)胞介素-1（IL-1ββ）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF）-α采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行評估，Western blotting測定維生素D3上調(diào)蛋白1（VDUP1），IκB α，P-IκB α，NF-κBP65， pNF-κBP65表達(dá)水平。研究表明，R1可以改善受損的線粒體形態(tài)和氧化系統(tǒng)，IL-1β，IL-8和TNF-α含量降低。R1基本可抑制p-IκBα，NF-κBP65，p-NF-κBP65蛋白水平和增加VDUP1蛋白水平。R1可以有效地改善1 / R損傷的進(jìn)展，可用于治療心肌缺血/再灌注損傷[5]。

6 結(jié)語

心血管系統(tǒng)常見病急性心肌梗死常采取冠脈介入、溶栓等方法使堵塞的血管再通，然而血管再通，心肌恢復(fù)血流后所帶來的心肌缺血再灌注損傷是醫(yī)務(wù)人員、科研工作者急需解決的問題也是熱點研究問題。目前對于NF-κB與心肌缺血再灌注損傷的研究逐漸深入，抑制NF-κB信號通路的藥物備受關(guān)注，該通路的研究可為臨床防治心肌缺血再灌注損傷提供新的理論依據(jù)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Liu X，Yu Z，Huang X， et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ （PPARγ） mediates the protective effect of quercetin against myocardial ischemia-reperfusion injury via suppressing the NF-κB pathway[J]. Am J Transl Res，2016，8（12）：5169-5186.

[2]Lu L， Wei P， Cao Y， et al.Effect of total peony glucoside pretreatment on NF-κB and ICAM-1 expression in myocardialtissue of rat with myocardial ischemia-reperfusion injury[J]. Genet Mol Res，2016，15（4）.

[3]Yu H， Shi L， Qi G， et al.Gypenoside Protects Cardiomyocytes against Ischemia-Reperfusion Injury via the Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase Mediated Nuclear Factor Kappa B Pathway In Vitro and In Vivo[J]. Front Pharmacol， 2016，7：148.

[4]Chang X， Zhang K， Zhou R， et al.Cardioprotective effects of salidroside on myocardial ischemia-reperfusion injury in coronaryartery occlusion-induced rats and Langendorff-perfused rat hearts [J]. Int J Cardiol，2016，215：532-544.

[5]Xia KP， Ca HM， Shao CZ.Protective effect of notoginsenoside R1 in a rat model of myocardial ischemia reperfusion injuryby regulation of Vitamin D3 upregulated protein 1/NF-κB pathway[J]. Pharmazie，2015，70（11）：740-744.

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