腫瘤壞死因子α的生物學作用

金葉　秦麗娟

腫瘤壞死因子是由巨噬細胞產生的，具有免疫應答、炎癥反應以及修復細胞等生物學意義的細胞因子[1]。Carswell等研究發現，接種卡介苗后的小鼠，其血清中含有一種高活性的細胞因子，這種因子可引起腫瘤細胞出血壞死，后來將其命名為腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子一方面具有調節機體的免疫功能，使某些腫瘤細胞壞死的作用；另一方面又可介導炎癥過程、組織損傷、休克等病理生理反應。LPS是誘導腫瘤壞死因子產生的較強刺激劑，此外，T細胞和NK細胞在某些刺激因子的作用下也可分泌腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子包括TNF-α和TNF-β兩種。其中，TNF-β由活化的淋巴細胞產生，又稱淋巴毒素；TNF-α由活化的單核巨噬細胞產生，又稱惡液素，二者有相似的活性。

1 TNF-α的分類和蛋白質結構

TNF-α分為17kDa的可溶性TNF-α（sTNF-α）和26kDa膜結合的TNF-α（tmTNF-α）[2-3]。tmTNF-α的一級結構有233個氨基酸殘基，在金屬蛋白酶TACE的作用下，tmTNF-α的胞外段1-157位可被水解，脫落為sTNF-α[4]。

2 TNF-α表達

巨噬細胞和T細胞是TNF-α的主要生產者，其它細胞也可產生TNF-α，例如B細胞、NK細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、破骨細胞、成骨細胞、星形膠質細胞、樹突狀細胞、小膠質細胞、角質形成細胞、脂肪細胞、腎上腺皮質細胞和腎小球系膜細胞等[5-7]。

3 TNF-α受體

TNF-α的生物學作用通過兩種不同的細胞表面受體傳遞信號，這兩種受體分別命名為TNFR1和TNFR2，分子量分別為55kD和75kD，各含有455和461個氨基酸。人類TNFR1和TNFR2的細胞外結構域有28%的同源性，但兩者胞內結構域的一級氨基酸序列不同。TNFR1是大多數細胞TNF-α作用的關鍵受體，而TNFR2僅在淋巴系統的細胞中起主要作用以及通過增強或協同TNFR1起輔助作用[8-10]。

4 TNF-α的信號轉導通路

4.1 通過TNFR1介導的信號轉導

4.1.1 配體誘導的TNFR1復合物形成

復合物的激活通過兩種基本方式來完成，一方面可以通過刺激細胞存活和促炎癥基因的表達而實現，另一方面則通過凋亡和細胞死亡而實現。

4.1.2 信號復合物I-TRADD-RIP1-TRAF2的形成

當TNF-α結合受體并將SODD從DD中解離時，這些結構域通過與TNFR1型相關死亡結構域蛋白的C末端DD相互作用而形成。

4.2 通過TNFR2介導的信號轉導

由TNFR2刺激引發的信號通路比TNFR1的研究少。研究提示，TNFR1的激活可以導致炎癥或凋亡反應，而TNFR2則支持細胞的激活、遷移和增殖[5]。

5 TNF-α和炎癥相關的癌發生

越來越多的研究表明，失調的炎癥反應在許多慢性疾病包括癌癥中發揮著關鍵作用[11]。據目前的統計資料顯示，約25%的癌癥與慢性炎癥相關[12]。通常情況下，局部施加高劑量的TNF-α具有強大的腫瘤壞死作用，而低劑量TNF-α則是參與腫瘤發生的內源性啟動子，包括細胞轉化、增殖、生長、侵入、血管生成和轉移[13-16]。

6 TNF-α對癌癥的作用

6.1 抗癌作用

TNF-α是迄今為止抗癌活性最強的細胞因子，TNF-α的抗腫瘤機制是多方面的，目前發現的主要有誘導凋亡、影響腫瘤血管系統和增強宿主免疫力三個方面。

6.2 促癌作用

TNF-α在某些方面又發揮著促進腫瘤生長的作用。如在卵巢癌細胞中，TNF-α上調炎性細胞因子及趨化因子網絡，作用于卵巢癌微環境，影響腫瘤血管發展、癌細胞遷移等，從而促進腫瘤的發展及惡化。

7 總結

TNF-α的生理學和病理生理學作用非常復雜。作為最重要的促炎細胞因子，TNF-α參與血管舒張和水腫形成、促進炎癥部位的氧化應激，間接誘發發熱。而TNF-α抗體在治療一些自身免疫性疾病中發揮了非常重要的作用。在我們的后續研究中，需要進一步了解TNF-α調節炎癥反應和腫瘤發生的機制及其抗腫瘤功能。

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[責任編輯：朱麗娜]