顱內生殖細胞腫瘤的臨床診斷現狀和進展

王海濱+臧麗+母義明

[摘要] 顱內生殖細胞腫瘤是一種性腺外生殖細胞瘤，主要發生在20歲以下的兒童和青少年。由于該腫瘤臨床表現、組織類型、發病部位的多樣性，往往需要根據具體情況制訂不同的治療方案，因此早期、準確的臨床診斷，可以更早地進行針對性治療，減少對神經系統的損傷。目前臨床診斷主要依靠臨床表現、影像學、腫瘤標志物、腦脊液細胞學、手術活檢病理等進行診斷，microRNA將在顱內生殖細胞瘤中成為一種新型的腫瘤標志物。本文主要就顱內生殖細胞腫瘤的臨床診斷現狀和進展進行總結。

[關鍵詞] 顱內生殖細胞腫瘤；臨床診斷；人促絨膜促性腺激素；甲胎蛋白；microRNA

[中圖分類號] R739.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0040-04

[Abstract] Intracranial germ cell tumor is a kind of extragonadal germ cell tumors， mainly occurs in children and teenagers under the age of 20. Due to the diversity of its clinical manifestation， the types of histopathology and the pathogenic site， different treatment regimens are often needed. Therefore， earlier and accurate diagnosis can make targeted treatment earlier， reducing the damage to the central nervous system. The current clinical diagnosis relies mainly on the clinical manifestations， imaging， tumor markers， cerebrospinal fluid cytology and surgical biopsy pathology diagnosis. In addition， microRNA may be potentially valuable biomarkers in the diagnosis of intracranial germ cell tumors. This article mainly summarizes the current status and the progress of clinical diagnosis of intracranial germ cell tumors. [Key words] Intracranial germ cell tumors； Clinical diagnosis； Human chorionic gonadotropin； Alpha fetoprotein； microRNA

顱內生殖細胞腫瘤（intracranial germ cell tumors，IGCTs）是一種常發生在兒童和青少年時期的性腺外生殖細胞腫瘤，其臨床表現多樣、病理組織類型復雜，診斷和治療往往需要多學科配合，而臨床上診斷延誤甚至誤診的情況時有發生。因此對于任何疑似IGCTs的患者，醫生應早期、準確的診斷和分型，并制訂相應的治療方案，避免對神經系統的進一步損傷。目前IGCTs臨床診斷主要依據臨床表現、影像學檢查、腫瘤標志物、手術活檢，筆者將從這些方面進行綜述，并結合目前的研究探討未來更優秀的診斷技術。

1 IGCTs的概述

1.1 IGCTs的流行病學

IGCTs主要發生在兒童和青少年時期，發病高峰在10～12歲，90%的病例都在20歲之前診斷。在歐美地區，IGCTs占兒童神經系統腫瘤的0.5%～3%，而日本和其他亞洲國家，這個比例最高可達11%[1]。既往資料顯示，IGCTs在不同國家和地區的發病率不盡相同，從以色列的<0.5/106、美國的0.6/106、英國的1/106到日本2.7/106[2]，可以看出亞洲人群的發病率要高于歐美。但日本近期的一項研究發現，亞洲人群IGCTs的發病率與其他地方一樣，大約1/106[3]。IGCTs在Klinefelter綜合征[4]、唐氏綜合征[5]等遺傳病中的發病率明顯增高。總體來說，男女發病率比例大約在3∶1，松果體區IGCTs幾乎都是男性（11.5∶1），而非松果體區男女比例大約1.9∶1[3]。

IGCTs主要發生在人體中線部位，最常見的發病部位是鞍上區（49%）和松果體區（37%），其他可能發病部位包括第三腦室、基底節、下丘腦和側腦室等。在兩個及以上部位同時發現病灶，則被稱為雙灶或多灶生殖細胞瘤[6]，大約占生殖細胞瘤的8%[7]。IGCTs會通過直接滲透入正常的腦組織或者經腦脊液進行轉移，因此有時很難判斷原發腫瘤位置。

1.2 TGCTs的組織學分類

IGCTs的組織學分類中目前應用最廣泛的是世界衛生組織（WHO）分類[8]：生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤（non-germinoma germ cell tumors，NGGCTs），NGGCTs按照不同的組織成分又可分為胚胎性癌、內胚竇瘤（也被稱為卵黃囊瘤）、絨毛膜癌、畸胎瘤（分為未成熟畸胎瘤和成熟畸胎瘤）和混合瘤（含一種以上成分）。NGGCTs如果按照良惡性分類，成熟畸胎瘤為良性，其他為惡性。生殖細胞瘤占了IGCTs的60%～65%，剩下的為非生殖細胞瘤，其中大約35%為混合型[9]。

1.3 IGCTs的治療和臨床存在的問題

IGCTs目前主要采用放療、化療、手術等治療方案，治愈率較高。但IGCTs在發病部位、腫瘤組織類型、相鄰腦組織或腦脊液轉移、并發癥情況、對放化療的敏感性、10年生存率等方面存在不同，其治療方案，包括放療的部位（局部照射或者局部+全脊髓照射）和劑量、化療藥物的選擇、手術以及手術方式等需要根據具體情況制訂，以達到最佳療效。單純生殖細胞瘤僅通過放療就可以達到臨床、影像學上的恢復，10年生存率達到90%以上[10]，而對于預后中、差的NGGCTs[11]，其對放療的敏感性遠不如單純生殖細胞瘤，需要結合化療或手術。同時也需要考慮放療可能引起的內分泌疾病、繼發惡性腫瘤與神經認知損傷等副作用，手術全切要面臨操作的高難度和隨之帶來的轉移、死亡風險等。

IGCTs臨床中“診斷延遲”現象較多見，尤其對于以內分泌相關疾病作為起始癥狀的患者，超過半數的患者從出現癥狀到明確診斷需要6個月以上的時間[12-13]。誤診情況也時有發生，曾有多個病例報道生殖細胞瘤被誤診為淋巴細胞性垂體炎[14-15]。診斷延遲和誤診一方面會造成患者負擔，增加了腫瘤發生遠處播散的概率，另一方面提示臨床上做到快速、準確的診斷尚存在困難。

2 目前臨床上IGCTs的診斷依據

2.1 差異明顯的臨床表現

IGCTs的臨床表現很大程度上受到腫瘤的位置、波及范圍以及內分泌失調的類型等影響。

發生在鞍上區的IGCTs，其起始癥狀一般表現為下丘腦或垂體功能障礙，并且相關的前驅癥狀可能會存在數月甚至數年。大多數患者存在尿崩癥的癥狀[16]，如多尿、煩渴，然后也會伴隨著其他內分泌失調表現，比如生長緩慢、皮質功能減退、性早熟和甲狀腺功能低下。乏力、睡眠習慣改變和學習成績下滑是比較明顯的癥狀。隨著腫瘤向背側生長，可能壓迫視交叉，引起視力受損和視野狹窄。患者往往直到疾病進展才意識到這些癥狀。

松果體是神經內分泌系統的一部分，但發生在松果體區的IGCTs患者很少發生內分泌相關癥狀。不論腫瘤單發還是多發，這類患者的前驅癥狀往往比較短，表現為顱內壓增高、復視和Parinaaud綜合征（垂直凝視障礙、瞳孔不等大、眼球震顫）。隨著腫瘤的進一步生長，中腦受壓引起腦積水和中腦后部的功能失調。

2.2 影像學檢查

當臨床癥狀懷疑IGCTs，在無禁忌證情況下應行CT或MRI檢查，其中強化MRI檢查是目前臨床常用的檢查方法。在MRI中，IGCTs在T1序列上表現為等信號或低信號，在T2序列上表現為高信號。這些腫瘤通常表現為均勻的釓強化，存在囊腫時為不均勻強化[17]。松果體區腫瘤的MRI表現可能包含一些不均勻強化的腫塊，包括偶發的瘤內囊腫和鈣化。生殖細胞瘤可以直接滲透到周圍的腦組織中，比如基底節，也可以播散到其他部位，要么沿著腦室播散到室管膜下，或者通過腦脊液遠遠地播散到蛛網膜下或腦室內，因此認為術前有必要進行全脊髓的MRI檢查。

需要注意的是，不同組織學亞型的IGCTs在影像學上的特征相似，因此目前MRI無法對單純生殖細胞瘤與NGGCTs進行可靠分辨。

2.3 血清和腦脊液腫瘤標志物的應用

IGCTs也可分為分泌型和非分泌型腫瘤：分泌型腫瘤通常定義為腦脊液甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）大于10 μg/L（或高于機構的正常范圍）和/或腦脊液人促絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平大于50 U/L[18]。

AFP是一種轉運糖蛋白，開始是由卵黃囊分泌，后來由胎兒肝臟分泌，在孕期達到15周，AFP血清值達到高峰，半衰期是5～7 d，高峰值逐步下降，直到出生后8個月達到正常，一般在正常胎兒出生12個月后以及成年人，其濃度就下降到10 ng/mL以下。AFP血清的升高也與肝臟損傷有關，因此在正確評估AFP的臨床意義之前，應對患者的肝功以及可能影響肝功的用藥史進行相應詢問。HCG是一種糖蛋白激素，由妊娠期間的胎盤滋養層細胞分泌。HCG是一個二聚體，其中α亞基在其他諸如LH、FSH、TSH中也存在，而β亞基則是HCG特有的。

從HCG和AFP的來源可以看出，HCG主要存在于絨毛膜癌中，但也在含有滋養層細胞的單純生殖細胞瘤中出現，而AFP則主要存在于在卵黃囊瘤中。兩種腫瘤標志物的檢測結果有助于確定IGCTs亞型。見表1。

腫瘤標志物（AFP、HCG）臨床應用與診斷IGCTs時應注意，最好可以同時檢測腦脊液和血清中腫瘤標志物的濃度[19]。并且，AFP、HCG在腦脊液中的濃度和敏感性一般高于血清，而腦室腦脊液中的濃度則低于腰椎腦脊液中的濃度。腰椎穿刺在可重復測量性上也要比腦室腦脊液更加可靠，因此在沒有禁忌證的情況下，腰椎穿刺應作為臨床診斷IGCTs的標準步驟。

2.4 手術活檢

組織病理活檢是腫瘤診斷的金標準，因此對于臨床上疑似IGCTs的患者，除非手術帶來的并發癥遠超過獲益，都應進行手術活檢。2013年第三屆國際神經系統生殖細胞腫瘤研討會認為，如果患者血清及腦脊液中腫瘤標志物陰性，那么有必要通過手術來確定該腫瘤的病理性質；但是如果腫瘤標志物高于正常值，并且與影像檢查表現一致，那么可以無需進行手術活檢，基于這個診斷展開治療，并觀察患者的治療反應[2]。大會同時認為組織病理免疫組化的結果應包括以下：CD117/KIT（生殖細胞瘤）、POU5F1（OCT3/4）（生殖細胞瘤）、PLAP（生殖細胞瘤）、α-fetoprotein（卵黃囊瘤）、CD30（胚胎性癌）、HCG（絨毛膜癌或含滋養層細胞的生殖細胞瘤）[20]。

對于雙灶或多灶生殖細胞瘤，一般認為只要血清和腦脊液的AFP正常，這類腫瘤多為單純生殖細胞瘤，無需手術活檢。

需要注意的是，即使通過手術方式取得腫瘤組織標本，往往因為組織標本較小，可能獲得的只是混合腫瘤的小部分，而導致組織學分型不準確，因此當病理學診斷和腦脊液、血清腫瘤標志物的檢測結果不一致時，治療應該按照惡性程度最大的診斷進行選擇。

3 新型腫瘤標志物miroRNA（miRNA）在IGCTs臨床上的應用

腫瘤標志物AFP、HCG在IGCTs診斷中的敏感性和特異性有限，考慮到IGCTs臨床表現、病理組織分類的復雜性以及手術活檢的高風險，臨床上往往出現診斷延遲和誤診的情況。Murray等[21]曾提到，理想的生殖細胞腫瘤標志物應滿足：在體液中可以穩定存在；可將正常患者和非生殖細胞腫瘤患者能夠明顯區分；與患者年齡、腫瘤位置和腫瘤組織分型無明顯相關性。miRNA有希望成為符合這些特性的新型腫瘤標志物。

miRNA一種含大約22個核苷酸的短鏈非編碼RNA，它通過調控靶基因mRNA（信使RNA）轉錄后蛋白質的表達從而抑制基因表達[22]。研究證明，miRNA在常溫保存和低溫凍融中可以穩定存在[23-24]，并且在組織、血清、尿液、腦脊液等都可以檢測到存在。在大量有關乳腺癌、膀胱癌、腎癌等多種惡性腫瘤與miRNA的研究中發現[25-26]，miRNA在不同組織的惡性腫瘤中存在特異性的異常表達，有希望成為臨床腫瘤標志物[27]。

miRNA的異常表達也與生殖細胞腫瘤有關。Palmer等[28]在48例組織樣本中發現，惡性生殖細胞瘤同對照組相比，miR-376、miR-371～373和miR-302簇等8個miRNA過度表達，這種上調的表達不受組織亞型、腫瘤部位（卵巢、睪丸、性腺外）和患者年齡的影響。并在進一步的研究中驗證了這些miRNA在診斷惡性生殖細胞腫瘤中的潛在臨床價值[29]。Murray等[30]在后續的研究中通過量化生殖細胞瘤患者血清和腦脊液中的miRNA，發現miRNA基因面板（miR-371a-3p、miR-372-3p、miR-373-3p、miR-367-3p）能夠在診斷顱外惡性生殖細胞瘤中有高度的敏感性和特異性；能夠對睪丸混合惡性生殖細胞腫瘤復發進行早期的檢測；可以區分IGCTs和非生殖細胞性腫瘤。其他一些研究也驗證了miRNA-371～373在生殖細胞瘤中的診斷作用[31]。目前的研究主要集中在睪丸生殖細胞瘤，雖然兩者存在組織同源性，miRNA在IGCTs中的應用還需要進一步研究。

4 小結

綜上所述，IGCTs目前在臨床上結合臨床表現、影像學特征、特異性的腫瘤標志物（HCG、AFP）以及手術活檢組織病理學基本可以確診，但由于腫瘤本身組織學比較復雜，原發部位特殊，目前的診斷仍需要多個學科共同努力才能確保診斷明確，而miRNA作為一種性質穩定、準確性及特異性更高的腫瘤標志物，在未來獲得更多的研究證據和更低的技術成本后，將有希望應用于臨床中。

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（收稿日期：2017-01-24 本文編輯：李亞聰）