西格列汀改善2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的Meta分析Δ

李 藝，楊莉萍（北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100730）

西格列汀改善2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的Meta分析Δ

李 藝＊，楊莉萍#（北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100730）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)西格列汀改善2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的效果，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集西格列汀單藥或聯(lián)合常規(guī)方案（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑單用或聯(lián)合常規(guī)方案（對(duì)照組）治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入了5項(xiàng)RCT，合計(jì)1 253例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胰島B細(xì)胞功能指數(shù)（Homa-B）變化值[西格列汀單藥治療組：MD＝9.21，95%CI（4.16，14.25），P＜0.001；聯(lián)合用藥組：MD＝7.24，95%CI（0.80，13.68），P＝0.03]和胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）變化值[西格列汀單藥治療組：MD＝－0.40，95%CI（－0.44，－0.36），P＜0.001；聯(lián)合用藥組：MD＝－0.35，95%CI（－0.63，－0.07），P＝0.02]均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：西格列汀在改善胰島B細(xì)胞功能及胰島素抵抗方面有一定效果。

西格列汀；胰島B細(xì)胞功能；2型糖尿病；Meta分析

2型糖尿病（T2DM）是一種以胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能缺陷為基本特征的慢性進(jìn)行性疾病，占所有糖尿病患者的90%以上[1]。其發(fā)病多與胰島B細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗有關(guān)，其中胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退是糖尿病持續(xù)進(jìn)展、血糖難以長(zhǎng)期穩(wěn)定控制的重要原因之一[2]。長(zhǎng)期以來(lái)，T2DM患者主要通過(guò)口服降糖藥和/或注射胰島素來(lái)控制血糖。目前臨床常用的降糖藥主要有格列奈類(lèi)、二甲雙胍、阿卡波糖、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)等，但這些藥物都存在某些缺點(diǎn)，如磺脲類(lèi)可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)及增加體質(zhì)量；格列奈類(lèi)、二甲雙胍和阿卡波糖等常產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)；噻唑烷二酮類(lèi)有水腫、骨密度降低、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。而胰島素有增加體質(zhì)量及使用依從性差的缺點(diǎn)。西格列汀（Sitagliptin）是全球第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑，于2010年3月在我國(guó)上市，商品名為“捷諾維”，其可單藥或與二甲雙胍聯(lián)合用于治療T2DM。西格列汀通過(guò)選擇性抑制DPP-4的活性，減少胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在體內(nèi)的失活，進(jìn)而增加患者體內(nèi)的GLP-1水平，后者通過(guò)葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制α細(xì)胞對(duì)胰高血糖素的分泌[3]。目前，西格列汀已逐漸廣泛用于臨床，成為我國(guó)T2DM患者新的治療手段。本研究收集了已經(jīng)發(fā)表的西格列汀治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)西格列汀改善T2DM患者胰島B細(xì)胞功能的效果進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，盲法不限，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 18歲及以上的成年T2DM患者，性別不限，診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除T2DM癥狀控制不佳、有酮癥酸中毒史、高滲性昏迷史以及入組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心血管事件的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用西格列汀單藥或西格列汀+常規(guī)方案治療；對(duì)照組患者采用安慰劑單用或安慰劑+常規(guī)方案治療。兩組治療藥物劑量、療程均不限。其中，常規(guī)方案是指中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》中描述的除DPP-4抑制劑以外的治療T2DM的一線及二線藥物，即二甲雙胍/α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類(lèi)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括穩(wěn)態(tài)模型（Homeostasismodel assessment，Homa）的胰島B細(xì)胞功能指數(shù)（Homa-B）變化值和胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）變化值。Homa-B＝20×空腹胰島素/（空腹血糖－3.5），Homa-IR＝空腹血糖×空腹胰島素/22.5，胰島素單位以U/m L表示，血糖單位以mmol/L表示。納入研究至少包括Homa-B這一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2016年8月。英文檢索詞：“Sitagliptin”“JANUVIA”“Randomized controlled trial”“Placebo”等；中文檢索詞：“西格列汀”“捷諾維”“隨機(jī)”“對(duì)照”“安慰劑”等。以PubMed為例，檢索策略見(jiàn)圖1。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，提取信息包括研究名稱(chēng)、干預(yù)措施、病程、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、糖化血紅蛋白（HbA1c）、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)（Homa-B、Homa-IR）等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱藏；③對(duì)受試者和研究者是否采用盲法；④對(duì)結(jié)局測(cè)量是否采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥是否有選擇性報(bào)道偏倚；⑦其他偏倚來(lái)源。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，如遇分歧，討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1 PubM ed檢索策略Fig 1 PubMed search strategy

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。若P＞0.1，I2＜50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行M eta分析；反之，說(shuō)明各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則首先分析異質(zhì)性來(lái)源，如果具備臨床同質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則僅進(jìn)行描述性分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。采用倒漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出285篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后，排除重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)1 253例患者[4-8]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖2；納入研究基本信息見(jiàn)表1。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig 2 Flow chartof literature screening

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究基本信息（±s）Tab 1 Basic information of included studies（±s）

表1 納入研究基本信息（±s）Tab 1 Basic information of included studies（±s）

第一作者及發(fā)表年份DerosaG（2013）[4]n組別試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施西格列汀100mg，口服，每日1次+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍（用法用量同試驗(yàn)組）西格列汀100mg，口服，每日1次安慰劑西格列汀100mg，口服，每日1次安慰劑西格列汀100mg，口服，每日1次安慰劑西格列汀100mg，口服，每日1次+吡格列酮安慰劑+吡格列酮（用法用量同試驗(yàn)組）86 83 97 95 315 151 75 76 133 142病程，年5.8±2.6 5.4±2.3 3.6±3.9 3.3±3.4 2.1±1.7 1.9±1.6 4.0±4.1 4.1±4.6 6.1±5.4 6.1±5.7年齡，歲55.9±8.8 54.8±7.9 56.0±7.9 55.9±9.3 50.9±9.3 50.9±9.3 55.6±8.6 55.0±8.0 55.6±10.4 56.9±11.1體質(zhì)量指數(shù)，kg/m227.2±0.6 28.1±1.2 31.6±5.8 31.4±5.1 25.1±3.4 24.9±3.4 25.2±3.5 25.1±3.2 32.0±5.2 31.0±5.0 HbA1c，% 6.7±0.1 7.3±0.2 7.8±0.9 7.6±0.9 8.7±1.0 8.8±1.1 7.5±0.9 7.7±0.9 8.1±0.8 8.0±0.8隨訪時(shí)間12個(gè)月HanefeldM（2007）[5]12周Mohan V（2009）[6]18周NonakaK（2008）[7]12周RosenstockC（2011）[8]24周

5項(xiàng)研究均為RCT。所有研究均采用正確的隨機(jī)方法，均做到分配隱藏和盲法，均詳細(xì)報(bào)道了失訪/退出情況，且均明確指出兩組基線可比，發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)均較低。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 M ethodological quality evaluation of included studies

2.3 M eta分析結(jié)果

2.3.1 Homa-B變化值 5項(xiàng)研究均報(bào)道了治療前后Homa-B變化值[4-8]，考慮到西格列汀單藥和聯(lián)合治療可能對(duì)Homa-B的影響不同，因此將納入研究分為西格列汀單藥治療組和聯(lián)合用藥組2個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析。2個(gè)亞組各項(xiàng)研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（單藥治療組：P＝0.38，I2＝0；聯(lián)合用藥組：P＝0.17，I2＝46%），故采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者Homa-B變化值顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[單藥治療組：MD＝9.21，95%CI（4.16，14.25），P＜0.001；聯(lián)合用藥組：MD＝7.24，95%CI（0.80，13.68），P＝0.03]。

圖3 兩組患者Homa-B變化值的M eta分析森林圖Fig 3 Forest plot of M eta-analysis of the changes of Homa-B in 2 groups

2.3.2 Homa-IR變化值 5項(xiàng)研究均報(bào)道了治療前后Homa-IR變化值[4-8]，考慮到西格列汀單藥和聯(lián)合治療可能對(duì)Homa-IR的影響不同，因此將納入研究分為西格列汀單藥治療組和聯(lián)合用藥組2個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析。2個(gè)亞組各項(xiàng)研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（單藥治療組：P＝0.18，I2＝41%；聯(lián)合用藥組：P＝0.53，I2＝0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的Homa-IR變化值顯著小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[單藥治療組：MD＝－0.40，95%CI（－0.44，－0.36），P＜0.001；聯(lián)合用藥組：MD＝－0.35，95%CI（－0.63，－0.07），P＝0.02]。

圖4 兩組患者Homa-IR變化值的M eta分析森林圖Fig 4 Forest plot of M eta-analysis of the changes of Homa-IR in 2 groups

2.4 敏感性分析

逐項(xiàng)剔除單個(gè)研究，再對(duì)余下的研究進(jìn)行Meta分析以評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，剔除任意一項(xiàng)研究后合并效應(yīng)值與原研究結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以Homa-B變化值和Homa-IR變化值為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖5、圖6。由圖5、圖6可知，各研究散點(diǎn)在漏斗兩側(cè)的分布基本對(duì)稱(chēng)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

隨著對(duì)糖尿病的不斷認(rèn)識(shí)及其病理生理學(xué)機(jī)制的深入研究，目前普遍認(rèn)為胰島素抵抗和分泌不足是T2DM發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因此增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，增加胰島素分泌，促進(jìn)胰島細(xì)胞功能恢復(fù)是T2DM治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。GLP-1可通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌和減慢胃排空發(fā)揮降糖作用，但在生理狀態(tài)下GLP-1可被DPP-4快速分解。DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4的生理作用，延緩GLP-1的分解，增加GLP-1的作用時(shí)間而發(fā)揮降糖作用。目前，DPP-4抑制劑已被國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）、美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）納入T2DM治療路徑中。西格列汀是高選擇性DPP-4抑制劑，單藥治療或者聯(lián)合磺酰脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、胰島素以及二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者時(shí)，能明顯使患者的血糖控制得到有效改善。

圖5 Homa-B變化值的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnelplotof the changesofHoma-B

圖6 Homa-IR變化值的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnelplotof the changesofHoma-IR

本次Meta分析結(jié)果顯示，在改善T2DM患者Homa-B變化值和Homa-IR變化值方面，試驗(yàn)組均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Homa-B和Homa-IR是反映胰島B細(xì)胞功能的兩個(gè)重要指標(biāo)，而B(niǎo)細(xì)胞功能是決定T2DM進(jìn)程的首要因素，故推測(cè)西格列汀可能通過(guò)改善T2DM患者胰島B細(xì)胞功能而起到延緩T2DM病程進(jìn)展的作用。有報(bào)道顯示，氧化應(yīng)激在胰島B細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致數(shù)量減少的過(guò)程中發(fā)揮重要作用；西格列汀不僅可有效防止氧化應(yīng)激引起的胰島B細(xì)胞凋亡，還可通過(guò)降低多種酶的活性，恢復(fù)胰島素mRNA在B細(xì)胞株上的表達(dá)，促進(jìn)胰島素的分泌[9]。另有研究顯示，西格列汀改善胰島素抵抗的機(jī)制可能與降低胰高血糖素水平、減少胰島素原的產(chǎn)生、抑制肝臟葡萄糖輸出因素有關(guān)[10]。

綜上所述，西格列汀在改善2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能及胰島素抵抗方面有一定效果。然而，本研究尚存在一定局限性：（1）本Meta分析所引文獻(xiàn)數(shù)量較少，且納入的均為英文文獻(xiàn)，缺少我國(guó)人群的數(shù)據(jù)；（2）納入文獻(xiàn)僅為已發(fā)表文獻(xiàn)，未對(duì)有關(guān)灰色文獻(xiàn)及陰性結(jié)果文獻(xiàn)進(jìn)行完全檢索，這些均是造成發(fā)表性偏倚的重要原因；（3）納入研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面也存在一些局限和不足，如聯(lián)合用藥的品種和劑量均不同等。因此，本研究所得結(jié)論尚待開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。

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Improvement of Sitagliptin on Islet B-cell Function in Patientsw ith Type 2 Diabetes：A M eta-analysis

LI Yi，YANG Liping（Dept.of Pharmacy，National Center of Gerontology，Beijing Hospital，Beijing 100730，China）

OBJECTIVE：To evaluate the improvement effectsof sitagliptin on islet B-cell function in type 2 diabetic patients systematically，and to provide evidenced-based reference.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane library，EMBase，CJFD，W anfang database，VIP and CBM，RCTs about sitagliptin alone or combined w ith routine plan（trial group）vs.placbo alone or combined w ith routine plan（control group）in the treatment of type 2 diabeteswere collected.Two reviewers independently screened studies according to exclusion and inclusion criteria，extracted data，and assessed the methodological quality according to Cochrane Manual 5.1.0.Meta-analysiswas performed by using RevMan 5.3 software.RESULTS：A total of 5 RCTswere included，involving 1 253 patients.The result of Meta-analysis showed that changes of islet B cell function index（Homa-B）[sitagliptin alone group：MD＝9.21，95%CI（4.16，14.25），P＜0.001；drug combination group：MD＝7.24，95%CI（0.80，13.68），P＝0.03]and changes of insulin resistance index（Homa-IR）[sitagliptin alone group：MD＝－0.40，95%CI（－0.44，－0.36），P＜0.001；drug combination group：MD＝－0.35，95%CI（－0.63，－0.07），P＝0.02]of trial group were significantly better than those of control group，w ith statistical significance.CONCLUSIONS：Sitagliptin shows certain therapeutic efficacy in improving islet B cell function and insulin resistance.

Sitagliptin；Islet B-cell function；Type 2 diabetes；Meta-analysis

R969.4；R587.1

A

1001-0408（2017）15-2073-04

2016-09-16

2017-03-21）

（編輯：申琳琳）

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（No.2012ZX09303-00 8-002）

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)、個(gè)體化藥物治療。電話(huà)：010-85133637。E-mail：carolinely2005@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：基因多態(tài)性、個(gè)體化藥物治療。電話(huà)：010-85133638。E-mail：yanglp_2000@hotmail.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.17