益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎的Meta分析

段小軍，陳淑云，談 平（海南省中醫院，海口 570203）

益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎的Meta分析

段小軍＊，陳淑云，談 平（海南省中醫院，海口 570203）

目的：系統評價益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP）、Medline、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館，收集益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎的隨機對照試驗（RCT），并手工檢索相關中文期刊。由兩位研究者獨立進行篩選和資料提取后，按照改良的Jadad評分量表對納入文獻質量進行評價，采用Rev Man 5.3.5統計軟件進行Meta分析。結果：共納入8項RCT，合計1 028例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.001]顯著高于對照組，24 h尿蛋白定量[MD＝－0.32，95%CI（－0.40，－0.24），P＜0.001]、血肌酐[MD＝－22.38，95%CI（－23.37，－21.39），P＜0.001]、血尿素氮[MD＝－1.45，95%CI（－2.05，－0.84），P＜0.001]均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。結論：在西醫常規治療基礎上，加用益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎療效較好，可以降低患者24 h尿蛋白定量，改善腎功能。

益腎化濕顆粒；慢性腎炎；Meta分析；療效

慢性腎小球腎炎簡稱慢性腎炎，系指以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現，起病方式各有不同，病情遷延，病變緩慢進展，可以有不同程度的腎功能減退，最終發展為慢性腎衰竭的一組腎小球疾病[1]。研究發現，蛋白尿是加速腎小球硬化、促進腎功能惡化的重要因素，而降低尿蛋白是延緩腎臟進一步損害的重要治療措施之一[1]。益腎化濕顆粒具有益氣升陽、清熱除濕的作用，臨床常用于治療慢性腎炎脾虛濕盛證出現的蛋白尿，兼見水腫、疲倦乏力等。近年來已有多項臨床試驗觀察了益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎的療效，但各研究樣本量較小，所得結論參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎的療效，以期為慢性腎炎的治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 慢性腎炎患者，診斷符合中華中醫藥學會腎病分會制定的相關標準[2]。患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者主要采用低鹽、低脂、優質蛋白飲食，限制蛋白攝入量，控制血壓、血脂，抗血小板聚集，使用/不使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）/血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物降低尿蛋白，保護腎功能等常規西醫治療[3]。試驗組患者在對照組治療基礎上加服益腎化濕顆粒，用藥時間不限。兩組患者均未使用激素和免疫抑制劑治療。

1.1.4 結局指標和療效判定標準 結局指標包含①24 h尿蛋白定量、②尿素氮、③血肌酐、④總有效率。其中，①④為主要指標。療效判定標準參照原衛生部發布的《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則》分為臨床控制、顯效、有效及無效[4]。總有效率＝（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.2 排除標準

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP）、Medline、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館，并手工檢索《中國中西醫結合腎病雜志》《臨床腎臟病雜志》《中華腎臟病雜志》《腎臟病與透析腎移植雜志》《中華中醫藥雜志》《時珍國醫國藥》《中國中西醫結合雜志》等相關中文期刊，檢索時限均為各數據庫建庫起至2016年7月20日。中文檢索詞：“益腎化濕顆粒”“益腎化濕”“慢性腎炎”“慢性腎小球腎炎”“慢性腎炎綜合征”；英文檢索詞：“Yishenhuashi”“Yishenhuashiparticle”“Chronic nephritis”“Chronic glomerulonephritis”“Chronic nephritic syndrome”。

1.4 資料提取和方法學質量評價

由兩位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻，如果文中信息不全，與原始研究作者聯系予以補充完善。采用自制資料提取表提取資料，主要包括原文題目、作者、發表年份、研究設計、納入標準、排除標準、例數、療程、干預措施、結局指標、不良反應、是否進行隨訪、有無失訪等。采用改良的Jadad評分量表[5]評價納入文獻的方法學質量，并交叉核對，如遇分歧通過討論或與第3位研究者協商解決。文獻質量評價內容包括隨機序列產生方法、隨機分配方案的隱藏、盲法、退出/失訪情況。Jadad評分總分為7分，得分1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3.5統計軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）為統計效應量；計量資料以均數差（MD）及其95%CI為統計效應量。P＜0.05為差異有統計學意義。Meta分析的結果采用森林圖表示，對各研究結果的異質性采用χ2檢驗。當P＞0.10，I2≤50%時，表明各研究結果間無異質性，采用固定效應模型分析；反之，表明各研究結果間有異質性，進一步根據可能出現的異質性因素進行亞組分析，若異質性仍存在，但有臨床同質性，則采用隨機效應模型分析。采用倒漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻52篇（CBM 11篇、CJFD 16篇、VIP 15篇、萬方數據庫10篇）。剔除重復文獻后獲得文獻20篇，閱讀文題和摘要初篩后獲得11篇；進一步閱讀全文后，按照納入與排除標準，最終納入8篇（項）研究，均為中文文獻[6-13]。

2.2 納入研究基本信息

8項研究共納入1 028例慢性腎炎患者，其中試驗組532例，對照組496例。納入研究樣本量為39～253例，患者年齡為14～70歲。僅陳琦等[10]描述了入選患者病理類型，所有納入研究均未對入選患者進行中醫辨證分型。對照組患者給予常規西醫治療，試驗組患者在對照組治療基礎上加服益腎化濕顆粒10 g，每日3次。兩組療程為4～12周。所有納入研究均在治療結束后進行療效評價，6項研究報道了24 h尿蛋白定量[6，9-13]，4項研究報道了血肌酐和血尿素氮水平[6，8，11-12]，7項研究報道了總有效率[6-12]。

2.3 納入研究質量評價

8項研究均為RCT，兩組患者基線相似性均較好。8項研究均提及隨機分組，但僅有1項研究提及采用隨機數字表法分組[8]；1項研究提及雙盲法[6]；1項研究提及退出/失訪[10]。Jadad評分僅有3項研究為3分，其余5項均為2分，說明納入研究均為低質量研究。

2.4 M eta分析結果

2.4.1 24 h尿蛋白定量 6項研究報道了24 h尿蛋白定量，共683例患者[6，9-13]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.33，I2＝13%），采用固定效應模型合并分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者的24 h尿蛋白定量顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－0.32，95%CI（－0.40，－0.24），P＜0.001]。

圖1 兩組患者24 h尿蛋白定量的M eta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysisof 24 h urine protein quantity in 2 groups

2.4.2 血肌酐 4項研究報道了血肌酐，共448例患者[6，8，11-12]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應模型合并分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者血肌酐顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－22.38，95%CI（－23.37，－21.39），P＜0.001]。

2.4.3 血尿素氮 4項研究報道了血尿素氮，共448例患者[6，8，11-12]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.22，I2＝32%），采用固定效應模型合并分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者的血尿素氮顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－1.45，95%CI（－2.05，－0.84），P＜0.001]。

圖2 兩組患者血肌酐的M eta分析森林圖Fig 2 Forest plot of M eta-analysisof serum creatinine in 2 groups

圖3 兩組患者血尿素氮的M eta分析森林圖Fig 3 Forest plot ofMeta-analysisofblood urea nitrogen in 2 groups

2.4.4 總有效率 7項研究報道了總有效率，共998例患者[6-12]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.27，I2＝21%），采用固定效應模型合并分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.001]。

圖4 兩組患者總有效率的M eta分析森林圖Fig 4 Forest plot of M eta-analysis of total response rate in 2 groups

2.5 不良反應

納入的8項研究中有6項提及不良反應[6-7，9-10，12-13]，其中2項提及在治療過程中未發現不良反應[9，13]，4項提及不良反應有咳嗽、輕度高血鉀、頭暈、血管性水腫、體位性低血壓等[6-7，10，12]。其中，周靜等[6]報道，試驗組發生咳嗽1例、輕度高血鉀1例、頭暈1例、血管性水腫1例；對照組發生咳嗽2例、輕度高血鉀2例、頭暈2例、血管性水腫1例，經對癥處理后均好轉，未出現肝腎功能損害等其他嚴重不良反應。王麗莉[7]報道，試驗組發生輕微頭暈3例、體位性低血壓2例；對照組發生輕微頭暈5例、體位性低血壓2例。陳琦等[10]報道，除2例患者出現口干、口苦外，未見其他明顯不良反應。劉江文[12]報道，試驗組出現4例輕微頭暈；對照組出現3例低血壓、8例輕微頭暈。

2.6 敏感性分析

依次將文獻排除1篇，刪除相關數據后重新進行Meta分析，所得結果與之前的Meta分析結果比較沒有本質的變化，說明本研究結果穩定、可靠。

2.7 發表偏倚評估

以24 h尿蛋白定量、總有效率為指標繪制倒漏斗圖，進行發表偏倚分析，詳見圖5、圖6。由圖5、圖6可知，倒漏斗圖呈不對稱分布，提示可能存在發表偏倚。

圖5 24 h尿蛋白定量的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnelplotof24 h urine protein quantity

圖6 總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnelplotof total response rate

3 討論

慢性腎臟病（CKD）在我國的發病率呈逐年升高趨勢[14]，終末期腎病（ESRD）是CKD持續進展的最終結局，發病率亦逐年增長，且治療費用昂貴。在我國，慢性腎炎是ESRD的最常見病因，蛋白尿是其主要臨床表現，不僅是腎小球損傷程度的指標，其本身也是加速腎功能惡化的重要因素[15-16]。因此，盡可能降低尿蛋白可延緩慢性腎炎的疾病進展速度。

慢性腎炎在中醫屬于“水腫”“尿濁”“腰痛”等范疇，古代醫家指出：“諸濕腫滿，皆屬于脾”“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病”[17]。益腎化濕顆粒來源于名方升陽益胃湯，主要由人參、黃芪、白術、茯苓、澤瀉、半夏、羌活、獨活、防風、柴胡、黃連、白芍、陳皮、炙甘草、生姜、大棗等組成。方中人參、黃芪、白術、甘草補益脾胃之氣；柴胡、防風、羌活、獨活升舉清陽、祛風除濕；半夏、陳皮、茯苓、澤瀉、黃連除濕清熱；全方有補有通，升降相得，清溫并施，諸藥合用共奏益氣升陽、清熱除濕之功[18]。該藥在治療慢性腎炎方面有增強機體免疫力、減少蛋白尿、消炎利水、抗腎小球纖維化、改善腎臟微循環、保護腎功能等作用，可改善CKD 2～3期患者的微炎癥和氧化應激狀態[19]。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。說明益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎能減輕患者臨床癥狀，減少蛋白尿，改善腎功能，延緩腎損害進展。安全性方面，納入研究均未見嚴重不良反應發生。由于各項研究不良反應的數據較少，因此未進行安全性相關的系統評價。

本次Meta分析也存在以下不足：納入的8項研究僅1項描述隨機分配方法為隨機數字表法，只有1項研究提及采用雙盲法，且多數研究沒有具體描述退出/失訪。因此，可能存在實施偏倚和測量偏倚，也可能存在選擇性偏倚。此外，慢性腎炎患者臨床表現除蛋白尿之外，還可表現為血尿，但納入研究中僅1項對血尿情況進行了統計和分析。慢性腎炎患者的臨床類型及病理類型較多，但僅1項研究提及病理描述和分類。另外，慢性腎病的中醫證候不同，臨床治法也不同，納入研究主要觀察的是益腎化濕顆粒對慢性腎炎的療效，而并未對患者進行中醫辨證。這也可能是導致各研究治療效果不同的原因。倒漏斗圖顯示分布不對稱，提示可能存在發表偏倚，陰性結果的試驗可能未發表。總之，由于納入研究在質量上有一定的局限，故此結論須謹慎看待，今后還需要進行高質量的大樣本、前瞻性、多中心、隨機雙盲對照試驗，對上述結論加以驗證。

綜上所述，在西醫常規治療基礎上，加用益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎炎療效較好，可以降低患者24 h尿蛋白定量，改善腎功能。

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（編輯：申琳琳）

Meta-analysisof Yishen HuashiGranules in the Adjuvant Treatment of Chronic Nephritis

DUAN Xiaojun，CHEN Shuyun，TAN Ping（Hainan Provincial Hospital of TCM，Haikou 570203，China）

OBJECTIVE：To evaluate the effectivenessand security of Yishen huashi granules in the adjuvant treatment of chronic nephritis systematically，and to provide evidenced-based reference.METHODS：Retrieved from CBM，CJFD，Wanfang database，VIP，Medline，PubMed，EMBase and Cochrane library，random ized controlled trials（RCTs）about Yishen huashi granules in the treatment of chronic nephritiswere collected and related magazineswere retrieved by hand.After selection and data extraction by 2 researchers independently，the quality of included literature was evaluated according to Jadad rating scale，and Meta-analysiswas conducted by using Rev Man 5.3.5 software.RESULTS：A total of 8 RCTswere included，involving 1 028 patients.Total response rate of trial group[RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.001]wassignificantly higher than that of control group.24 h urine protein quantity[MD＝－0.32，95%CI（－0.40，－0.24），P＜0.001]，serum creatinine[MD＝－22.38，95%CI（－23.37，－21.39），P＜0.001]，blood urea nitrogen[MD＝－1.45，95%CI（－2.05，－0.84），P＜0.001]were significantly lower than control group，w ith statistical significance.CONCLUSIONS：Based on routine treatment，Yishen huashi granules have good therapeutic efficacy for chronic nephritis，can reduce 24 h urine protein and improve renal function.

Yishen huashigranules；Chronic nephritis；Meta-analysis；Efficacy

R692.3

A

1001-0408（2017）15-2082-04

2016-10-27

2017-03-06）

＊主治醫師，博士。研究方向：中醫藥防治慢性腎臟病。電話：0898-66102057。E-mail：dxj139@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.19