電噴霧檢測器在藥物HPLC分析中的優勢及應用進展Δ

李心怡，蔣運斌，馬逾英（成都中醫藥大學藥學院/中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，成都 611137）

·綜述講座·

電噴霧檢測器在藥物HPLC分析中的優勢及應用進展Δ

李心怡＊，蔣運斌，馬逾英#（成都中醫藥大學藥學院/中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，成都 611137）

目的：為電噴霧檢測器（CAD）在藥物高效液相色譜（HPLC）分析中的研究及應用提供參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed、EMBase、Web of Science，收集國內外近十余年來發表的相關研究文獻，進行整理、對比和綜述。結果與結論：HPLC法常用的檢測器有多種，而藥物的化學結構多種多樣，不同化學結構的化合物應選擇適當的檢測器來進行檢測和分析。CAD檢測器以其較高的靈敏度、低檢測限及較強的通用性等突出的優勢，廣泛應用于檢測不揮發性或半揮發性物質，尤其適用于皂苷類、糖類、生物堿類、脂類化合物等無紫外吸收或弱紫外吸收成分的分析與檢測。CAD檢測器在一定程度上彌補了其他檢測器的不足，其應用范圍有望得到進一步拓展。

電噴霧檢測器；高效液相色譜法；藥物分析；優勢；進展

保障藥品質量安全離不開各種藥物及其雜質或代謝物的分析方法，近年來隨著藥學學科的發展，對于藥物分析的要求越來越高，因此必須運用和發展更適當的分析方法來滿足相關要求[1-2]。高效液相色譜法（Highperformance liquid chromatography，HPLC）是一種高效、快速、應用廣泛的現代分析技術，具有分離效率高、選擇性好、分析速度快、操作自動化、應用范圍廣等特點，已經成為了藥物分析的支柱技術[3]。在目前已知的藥物中，可用氣相色譜法（Gas chromatography，GC）分析的藥物約占20%，而80%則需用通過HPLC法來分析[4]。檢測器作為HPLC系統的重要組成部分，充當著“眼睛”的角色，面對種類繁多的化合物，選擇適當的檢測器尤為關鍵。HPLC法常用的檢測器有光電二極管陣列檢測器（Diode array detector，DAD）、示差折光檢測器（Refractive index detector，RID）、質譜檢測器（Mass spectrometry detector，MSD）、熒光檢測器（Fluorescense detector，FLD）、蒸發光散射檢測器（Evaporative lightscattering detector，ELSD）和電噴霧檢測器（Corona charged aerosol detector，CAD）等[5]。筆者借助計算機檢索中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed、EMBase、Web of Science，收集國內外近十余年來發表的相關研究文獻，通過對HPLC法常用的DAD、RID、MSD、FLD、ELSD和CAD檢測器的工作機制、應用范圍和性能進行總結、比較，著重就通用性較強的CAD檢測器的優勢及應用進展進行綜述，旨在為CAD檢測器在藥物HPLC分析中的研究及應用提供參考。

1 HPLC分析常用檢測器的工作機制、應用范圍和性能比較

1.1 DAD檢測器

該檢測器屬于紫外-可見光檢測器（UVD）的一個分支，是一種光學多通道檢測器。該檢測器作為UVD檢測器的發展，在色譜峰純度檢驗和定性方面有更廣泛的應用[6]。其工作機制是：光源發出光線通過樣品池，然后由一系列分光技術使相應波長的光在檢測端同時被檢測，得到時間、光強度和波長的三維譜圖。DAD檢測器價格低廉，可多波長同時檢測，線性范圍寬，常用于測定含有碳碳雙鍵、酮基、醛基、羧基、氮氮雙鍵、氮氧雙鍵等紫外生色基團的目標化合物[7]。

1.2 RID檢測器

這是一種早期的測定無生色基團化合物的檢測器，其原理是通過連續測定參比池與測量池中溶液的折光率之差（樣品流路與參比流路之間折光率的變化）來測定樣品的含量，只要樣品組分與流動相的折光率不同就可以被檢測，二者折光率相差越大，檢測器對該樣品靈敏度越高[8]。它對沒有紫外吸收的物質如糖類、脂肪烷烴、高分子化合物等都能夠進行檢測[9]。但是，由于溫度和壓力的變化會引起折光物質密度變化，進而導致折光率變化，所以RID檢測器對壓力和溫度的變化特別敏感。此外，RID檢測器不能兼容梯度洗脫。

1.3 MSD檢測器

該檢測器在靈敏度、選擇性、通用性及化合物的分子量和結構信息的提供等方面都有突出的優點[10]。其主要由離子源、質量分析器和離子檢測器組成。樣品分子由進樣系統導入離子源的離子化室進行氣化，分子被50～100 ev（常用70 ev）能量的電子流轟擊發生電離和裂解，生成各種質荷比（m/z）不同的正離子。這些正離子在垂直電場的作用下，通過毛細管進入到高真空的質量分析器中，按其m/z不同而被分離。分離后的離子被離子檢測器檢測，其響應強度被記錄下來便得到質譜圖[11]。MSD檢測器是研究化學結構、鑒別藥物和毒物的重要工具，但昂貴的費用和復雜的操作限制了其推廣應用。

1.4 FLD檢測器

在HPLC法檢測器中，FLD的靈敏度是最高的，但其要求目標化合物受激發光作用后能產生發射光，主要適用于能激發熒光的化合物或衍生后能激發熒光的化合物[12]。其原理是：光源發出的光經激發光單色器后，得到所需要波長的激發光，激發光通過樣品池被熒光物質吸收，熒光物質被激發后向四面八方發射熒光，熒光至發射光單色器分光后，單一波長的發射光被光電檢測器接收，由此可被檢測[13]。FLD特別適用于痕量分析，其良好的選擇性可以避免不發射熒光的成分的干擾，這也成為其獨特優點。

1.5 ELSD檢測器

該檢測器主要用于檢測揮發性低于流動相的樣品，而不需要樣品含有生色基團[14]。其原理是經色譜柱分離的組分隨流動相進入霧化器中，并由霧化載氣流霧化為均勻一致的霧粒，這些霧粒進入可以控制溫度的蒸發器（漂移管）中，使流動相氣化蒸發，而剩下的組分成為微小的顆粒，在其穿過光束時導致光散射，散射光用光電二極管接收，轉換成電信號并進行檢測[15]。ELSD檢測器對所有非揮發性組分都能產生響應，且響應值與樣品的質量成正比，靈敏度比RID檢測器高，對溫度變化不敏感，基線穩定，可用于梯度洗脫，但由于其重現性差，使得其應用受到限制[16]。

1.6 CAD檢測器

這是一種新型的通用型檢測器，其原理新穎、靈敏度高、重現性好、檢測的實現完全不依賴于化合物的分子結構，目前已在HPLC分析中得到了較好的應用[17]。CAD檢測器的工作機制是（如圖1所示）：樣品溶液在霧化器中受到霧化氣（氮氣）的作用而霧化，再以較高的流速撞擊到碰撞擋板上形成大小不同的溶質顆粒，較大的顆粒在重力的影響下由廢液管排出，較小的顆粒則隨氮氣流入干燥管；同時，入口氮氣的另一流路則經過電暈裝置（含高壓鉑金絲電極）形成帶正電荷的氮氣粒子，與干燥后的溶質顆粒在碰撞室中發生碰撞，電荷隨之轉移到顆粒上，溶質顆粒越大，帶電越多；隨后，溶質顆粒將其電荷轉移給收集器，通過高靈敏度的靜電檢測計測出溶質顆粒的帶電量，由此產生的信號電流與溶質的含量成正比[18]。

1.7 小結

圖1 CAD檢測器的工作機制

綜上所述，各種檢測器雖然均應用較多，但各有其局限性，如：DAD檢測器只能測定含有紫外生色基團的化合物，沒有生色基團的物質難以檢測；RID檢測器不能兼容梯度洗脫且容易受外界因素的干擾；MSD檢測器無法測定難電離的化合物且成本相對較高；FLD檢測器只能檢測能激發熒光的化合物或衍生后能激發熒光的化合物；ELSD檢測器重現性較差等，上述這些問題大大縮小了其應用范圍[19]。而CAD檢測器基于獨特的新型設計原理，解決了其他檢測器設計原理上的一些局限性，其檢測完全不依賴于分析物的分子結構也不需要將分析物電離，只要該分析物屬于不揮發性或半揮發性化合物就可以被檢測。同時，CAD是一個質量敏感型檢測器，其檢測的響應值由進樣的絕對質量決定，無論何種化合物，只要進樣質量相同，得到的響應值都趨于一致，而且能達到較高的靈敏度和低檢測限[20]。并且，它還有一個其他任何檢測器都無法具備的優點，就是在一項試驗中可以同時檢測中性離子及陰陽離子。另外，其參數大都已在出廠時設定好，每次分析的條件固定，因此重現性良好，通常RSD＜2%[21]。加之該檢測器所具有的其他一些優點，如：在缺乏標準品時可進行相對測定，動態檢測范圍較寬，操作簡單、方便，等等，都使得該檢測器具有相當廣泛的應用范圍，可以彌補其他常用檢測器的多方面不足。各種HPLC分析常用檢測器的性能比較見表1。

表1 各種HPLC分析常用檢測器的性能比較

2 CAD檢測器在藥物HPLC分析中的應用

近年來，CAD檢測器作為一種新型通用型檢測器，已經開始廣泛應用于藥物HPLC分析領域中不揮發性或半揮發性物質的檢測，尤其適用于皂苷類、糖類、生物堿類、脂類化合物等無紫外吸收或弱紫外吸收成分的分析與檢測。

2.1 皂苷類化合物的分析應用

皂苷類化合物通常無紫外吸收或僅為末端吸收，運用傳統檢測器測定皂苷類化合物存在一定的困難。CAD檢測器較好地解決了這個問題。從目前國內外文獻報道來看，CAD檢測器的應用亦以分析這類成分最多。王莉[22]分別用ELSD檢測器和CAD檢測器分析了人參中7種三萜類皂苷化合物，分別為Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3和Rd，結果表明CAD檢測器的靈敏度和重現性都優于ELSD檢測器。白長財等[23-24]運用超高效液相色譜（UPLC）-CAD聯用技術測定了三七藥材中的皂苷類成分，建立了三七藥材的指紋圖譜，并與ELSD和UVD兩種檢測器進行了比較，結果發現CAD檢測器具有較為平穩的基線和較高的靈敏度，更加適用于三七及含有較弱或無紫外吸收成分藥材的指紋圖譜分析。劉婧慧[25]運用HPLC-CAD聯用技術測定了金銀花和山銀花中灰氈毛忍冬皂苷甲、灰氈毛忍冬皂苷乙和川續斷皂苷甲等多種成分的含量，并建立了金銀花和山銀花藥材指紋圖譜，為金銀花和山銀花藥材質量標準的建立提供了定性與定量依據。吳瑩等[26-27]運用HPLC-CAD聯用技術測定了鹽制前后知母中知母皂苷BII和菝葜皂苷元的含量，并建立了鹽知母的HPLC-PDA-CAD指紋圖譜，均取得了滿意的結果。

2.2 糖類化合物的分析應用

糖類化合物的特點是強極性，在常用的反相色譜柱上沒有保留，另外，它們均沒有紫外吸收。因此，采用氨基柱或親水作用色譜柱對其進行分離，并以CAD檢測器進行定量，可獲得較好的分離度與較低的檢測限。InagakiS等[28]采用HPLC-CAD法直接分析了低聚糖類，檢測限達到0.40 pmol（信噪比為3∶1）。該方法的靈敏度是UVD檢測器的5倍左右，并且還能不需要衍生就同時測定單唾液酸糖和去唾液酸糖。Dixon RW等[29]利用HPLC-CAD法檢測了大氣氣溶膠中的左旋葡聚糖和其他單糖苷，檢測限為90 ng/m L，與GC-MS法的檢測限相當。Clos JF等[30]用HPLC-CAD法檢測了飲料中的迪苷A和甜菊苷的耐光性，取得了滿意的結果。

2.3 生物堿類化合物的分析應用

某些生物堿類化合物沒有共軛體系，如二萜類和甾類生物堿以及某些簡單的雜環衍生物類生物堿。對于此類成分，應用CAD檢測器進行檢測可獲得滿意的結果。張敏利等[31]運用親水作用色譜柱分離枸杞子藥材中的甜菜堿，并用CAD檢測器直接測定其含量。此法中甜菜堿檢測質量濃度線性范圍為0.02～2.0mg/m L（r＝0.996 1），加樣回收率為85.0%～96.2%。該法大大簡化了分析操作步驟，并且得到了準確的測定結果。

2.4 脂類化合物的分析應用

Khoom rung S等[32]運用HPLC-CAD法同時檢測釀酒酵母中的中性和極性油脂，并在相同條件下比較了未知油脂與已知油脂的保留時間，均取得了滿意的結果。de la Mata-Espinosa P等[33]運用HPLC-CAD法區分橄欖油與菜籽油，試驗共測定了126分樣品，結果表明該法可以有效區分橄欖油與菜籽油。Ramos RG等[34]運用HPLC-CAD法檢測利什曼蟲膜中的磷脂類化合物，并與HPLC-ELSD法的檢測結果進行比較，結果表明在較低濃度時CAD檢測器的靈敏度和精密度更好。Moreau RA[35]利用HPLC-CAD法檢測了幾種常見的脂質，極性脂質等度洗脫時相同質量的幾種脂質的混合物能分離完全，檢測限為25 ng；非極性脂質等度洗脫時基線平穩，檢測限約1 ng。

2.5 甾體化合物的分析應用

膽汁酸是具有甾核及羧酸的一類甾體化合物。由于CAD檢測器在相同條件下對所有組分都產生響應，有利于多組分分離條件的選擇，因此適用于不同膽汁酸成分的檢測。王一博等[36]運用HPLC-CAD聯用技術同時測定了豬、熊、牛、羊膽粉中5種膽汁酸的含量，并與HPLC-ELSD法相比較，結果顯示CAD檢測器的靈敏度為ELSD檢測器的3.0倍，線性范圍比ELSD大2個數量級，并且CAD檢測器的響應因子比ELSD檢測器更具有一致性。

2.6 有機酸類化合物的分析應用

李琴等[37]運用HPLC-CAD聯用技術測定棕櫚酸中的有關物質，結果棕櫚酸檢測質量濃度在0.44～22.0 μg/m L范圍內與峰面積線性關系良好（r＞0.990），重復性試驗的RSD＜2.0%（n＝6），平均回收率為95.1%～98.3%，RSD為1.7%～3.1%（n＝9），并且通過對十四烷酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、十八烷酸等棕櫚酸同系物的專屬性考察，充分說明了該方法有良好的專屬性和靈敏度且操作方便、簡單。Acworth IN等[38]運用HPLC-CAD聯用技術定量分析食物中的脂肪酸，也取得了滿意的結果。

2.7 氨基酸類化合物的分析應用

此類成分的含量測定多采用氨基酸分析儀或采用衍生化法，用氨基酸分析儀測定樣品前處理較復雜，采用柱前、柱后衍生又易產生誤差，而采用HPLC-CAD法可以較簡便地測定氨基酸類化合物。茶氨酸是茶葉中的一種特殊氨基酸，趙粼等[39]建立HPLC柱后補償與CAD結合的方法測定了茶葉粗提物中的茶氨酸含量，結果表明茶氨酸檢測質量濃度線性范圍為1.50～50.00 μg/m L（r＝0.999 8），檢測限為0.50μg/m L（信噪比為3∶1），定量限為1.50μg/m L（信噪比為10∶1），峰面積的RSD為0.62%（n＝5），重現性較好。

2.8 其他類化合物的分析應用

NovákováL等[40]用HPLC-CAD法檢測了3種他汀類藥物制劑，并與HPLC-UVD法的檢測結果進行比較，結果表明CAD檢測器的靈敏度比UVD檢測器高2倍。Shaodong J等[41]運用HPLC-CAD法同時檢測了4種糖尿病治療藥物格列吡嗪、格列齊特、格列本脲和格列美脲的混合物并與HPLC-UVD法、HPLC-ELSD法的檢測結果進行比較，發現CAD檢測器對這4種藥物產生的響應值幾乎一致，靈敏度、重復性和精密度均高于其他兩種檢測器。趙鑫等[42]運用HPLC-MS-CAD聯用技術同時測定了辛夷中4種木脂素類成分的含量，并與采用UV檢測器進行比較，結果表明兩種方法含量測定結果的相對誤差均小于3%；與UV檢測器相比，CAD檢測器對不同結構具有響應一致性的特點在某種程度上更適用于在缺少對照品的情況下采用“一測多評”方法同步實現中藥多成分的含量測定。Kou D等[43]運用分子排阻色譜-CAD聯用技術對聚乙二醇進行快速篩選，并與采用RID及ELSD檢測器的檢測結果進行對比，結果表明CAD檢測器在雜質鑒別和分子量分布概況的測算中更加準確。

3 結論

當前，各種現代分析技術已廣泛應用于藥物分析，特別是HPLC法已成為藥物分析最重要的手段之一。雖然CAD檢測器是藥物HPLC分析中應用時間較晚的一種新型檢測器，但其已經占有了一席之地。CAD檢測器因具有簡便、高效、靈敏度高、對不同化合物的響應一致、對外界影響不敏感、可進行梯度洗脫、有利于多成分的同時檢測等突出優勢，特別適用于無生色基團、無紫外吸收或僅有紫外末端吸收、不揮發性或半揮發性的任何成分。因此，CAD檢測器符合當前對于藥物分析不斷提高的要求，在一定程度上彌補了其他檢測器的不足，其應用范圍有望得到進一步拓展。

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＊講師，碩士。研究方向：中藥質量控制。E-mail：601592082 @qq.com

R927

A

1001-0408（2017）15-2152-05

2016-08-02

2017-04-09）

（編輯：周 箐）

四川省科技計劃項目（No.15ZC0598）

＊碩士研究生。研究方向：中藥品種、質量及資源開發。E-mail：lixinyi1213@126.com

#通信作者：教授，博士生導師。研究方向：中藥品種、質量及資源開發。E-mail：ma-yuying@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.38