復方丹參滴丸治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究

程曉東，方新梅，王 翯，李立琴，高大運， 張云良

(1.保定市第一中心醫院 內分泌科，河北 保定 071000；2.保定市第一中醫院 針灸經絡科，河北 保定 071000)

·論著·

復方丹參滴丸治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究

程曉東1，方新梅1，王 翯1，李立琴1，高大運2， 張云良1

(1.保定市第一中心醫院 內分泌科，河北 保定 071000；2.保定市第一中醫院 針灸經絡科，河北 保定 071000)

目的 觀察復方丹參滴丸治療糖尿病周圍神經病變(DPN)的療效并探討其作用機制。方法 將160例DPN患者分為治療組(糖尿病基礎治療+甲鈷胺+復方丹參滴丸)和對照組(糖尿病基礎治療+甲鈷胺)，治療2個月后，比較兩組療效、神經傳導速度、甲皺微循環指標治療前后變化。 結果 兩組感覺和運動神經傳導速度及甲皺微循環指標均有不同程度改善，且治療組優于對照組(P<0.01)。結論 復方丹參滴丸可以改善DPN血瘀癥狀，改善神經傳導速度，從而起到良好治療作用。

糖尿病神經病變；丹參；神經傳導

糖尿病已經成為21世紀全球最大的醫療問題之一。研究表明，全球糖尿病患者的數量將從2000年到2030年呈翻倍增長，呈大流行狀態，將達到3.66億人[1]。糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病患者常見的并發癥，DPN的終生患病率約為30%～50%[2]。DPN常表現為神經性疼痛，可以表現為肢端麻木感，針刺樣疼痛[3]，或嚴重持續的疼痛和夜間發作性疼痛[4]。也有報道其他常見癥狀為四肢無力，或皮膚燒灼感，痛覺過敏和足部的異常性疼痛，還有伴有睡眠剝奪[5]、抑郁[6]等癥狀表現。DPN發病機制復雜，西藥治療效果不甚理想。在我院定期治療的患者應用復方丹參滴丸配合甲鈷胺治療DPN取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2012 年6 月至2013 年 5月在我院定期治療的DPN患者160例，均符合世界衛生組織(WHO)2010年糖尿病診斷標準。所有患者均參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定的血瘀癥標準，辨證為血瘀型。隨機分為兩組。治療組80例，男36例，女44例，平均年齡(60.5±13.9)歲，病程(9.2±3.9)年。對照組80例，男41例，女39例，平均年齡(61.0±11.4)歲，病程(9.0±7.5)年。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標準 納入標準：①有疼痛及麻木，無力，燒灼感等四肢感覺障礙；②查體患者跟腱及膝反射減弱或消失；③神經傳導速度較正常人減弱。排除標準：①糖尿病急性并發癥；②嚴重心腦血管疾病的患者；③妊娠及哺乳期患者；④嚴重肝腎功能損傷患者；⑤糖尿病足及嚴重感染者。

1.3 治療方法 兩組患者均按常規劑量胰島素聯合口服降糖藥鹽酸二甲雙胍和(或)阿卡波糖等基礎治療上控制血糖，使糖化血紅蛋白控制在7%以內。對照組口服甲鈷胺0.5 g，3次/d；治療組在此基礎上加用復方丹參滴丸10粒，3次/d。療程為2個月。

1.4 觀察指標 觀察治療前后患者癥狀及體征變化情況；應用肌電圖儀記錄感覺神經傳導速度(SCV)及運動神經傳導速度(MCV)；應用甲皺微循環儀記錄微循環變化情況。

1.5 療效判定 顯效：肢體麻木、疼痛癥狀明顯減輕，腱反射正常，神經傳導速度至少改善5 m/s。有效：肢體麻木、疼痛癥狀有一定減輕，腱反射明顯改善，神經傳導速度有改善，但小于5 m/s。無效：癥狀、體征及神經傳導速度無改善或加重。

2 結 果

2.1 神經傳導速度 治療前，兩組正中神經及腓神經傳導速度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組感覺及運動神經傳導速度均改善(P<0.01)，但治療組改善更加明顯(P<0.01)，見表1。

表1 兩組治療前后神經傳導速度比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.2 甲皺微循環 治療前，兩組管周狀態積分、形態積分、流態積分、總積分比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組甲皺微循環指標均改善(P<0.01)，治療組改善更加明顯(P<0.01)，見表2。

表2 兩組治療前后甲皺微循環指標比較分)

注：與治療前比較，*P<0.01

2.3 臨床療效 治療2個月后，治療組總有效率優于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：Z=-3.647，P<0.01

3 討 論

糖尿病及其相關的并發癥已成為全球關注的焦點。DNP是糖尿病的主要并發癥，其癥狀表現多樣，它不僅會影響生活質量，也增加心腦血管發病率及病死率[8]。EURODIAB IDDM研究報道，糖尿病患者的DNP患病率達28%。考慮到糖尿病患者在全世界范圍內約有2.46億人，估計DNP可達2 000萬～3 000萬人[9]。

DNP在糖尿病人群中發病率高，且發病隱匿。在發病初期階段，許多患者可以長期無臨床癥狀，對患者的常規篩查值得重視。DNP被認為是一個不可逆轉、漸進的過程。其典型癥狀是對稱的麻木、感覺異常，開始為遠端下肢疼痛，病變涉及1個或多個神經，呈向心方向發展[10]，逐漸會影響遠端肌肉力量和正常行走功能[11]。DPN會引起認知和注意力障礙，從而影響神經中樞對保持肢體肌肉穩定、身體的平衡和姿勢控制[12]，因此，糖尿病患者走路失穩及跌倒風險大大增加。DPN并發癥包括感覺異常和隨后的潰瘍、骨髓炎、畸形、壞疽[13]。大約20%～30%的DPN患者有神經性疼痛[14]，造成DPN患者生命質量明顯減低，包括睡眠質量、情緒和機體機動性。最嚴重的后果是糖尿病足潰瘍和截肢[15]。因此，DPN的早期診斷治療是至關重要的，可以減少對患者生命質量的負面影響，最終降低糖尿病足潰瘍及截肢率。

DNP發病機理較為復雜，但是其本質是軸突脫髓鞘[16]。高血糖是導致軸突及微血管損傷，造成代謝活動障礙的關鍵因素。研究表明，造成神經損害的因素包括高血糖及其伴隨的肥胖、氧化應激、線粒體功能障礙、多元醇通路的激活、糖化終端產物的積累和炎癥標記物的濃度等[17]。長期高血糖能增強氧化應激，高血糖最初通過產生ATP給細胞提供更多的能量，隨著電子傳遞鏈等變得更加活躍，開始無法補充谷胱甘肽等自由基。在食腐動物研究中發現，自由基不足會阻礙能量產生，最終導致神經源性損害[18]。神經軸突區有大量的線粒體，其葡萄糖過載易受到氧化損傷[19]。高血糖激活多元醇通路，代謝異常減少節點Na+電流，導致失活的Na+泵產生動作電位[20]，從而導致神經損傷。胰島素不足也被證明是DNP發病的一個關鍵因素，胰島素作用于感覺神經元和軸突受體，有獨特的營養特性，胰島素缺乏可直接導致神經損害，目前正在研究胰島素其他重要分子因素影響神經元和軸突生長[21]。

目前多數觀點認為神經組織缺血、缺氧、微循環障礙等是本病發病的主要機制之一。改善微循環從而使神經的營養狀況得以改善，是治療本病較為有效的治療方法。中醫把本病歸為痹癥范疇，認為經脈痹阻、血行不暢、筋脈失養，而致肢體麻木、疼痛。Snyder等[22]研究表明，臨床醫生應該仔細考慮患者的目標和功能狀況和潛在藥物的不良反應，在選擇治療痛性的DNP方案中，針灸、中藥、α硫辛酸等也作為可選的治療方法。Li等[23]通過收集238例 DPN患者的臨床數據發現，主要證型包括陰虛火旺，脾胃濕熱，氣血兩虛，陰陽兩虛，主要伴隨癥狀是血瘀，陰陽兩虛是最常見的，其中89%～96%伴有血瘀。基于此，中醫把活血證型通脈作為本病的主要治療法則。

復方丹參滴丸由丹參，三七，冰片組成。丹參性苦，微寒，活血通經。三七味苦性溫，化瘀止血，活血定痛。冰片辛、苦、性寒，有開竅醒神，清熱止痛功效。三藥合用，具有活血化瘀，通絡止痛的功效。現代藥理研究證實復方丹參滴丸具有鈣通道阻斷作用，可抑制內皮素基因表達，能夠擴張血管，改善微循環；同時本藥還有抗氧自由基損傷作用，可以改善病變組織氧化應激狀態，減輕炎癥反應，改善血管內皮細胞功能，增加神經營養血管血流量，從而有效改善DPN癥狀[24-28]。

本研究應用復方丹參滴丸治療DNP，與對照組相比，有效率明顯提高，治療后神經傳導速度有明顯改善。并且治療組治療后形態積分，流態積分，管周積分和總積分及甲皺微循環均改善。本研究結果提示，復方丹參滴丸能夠明顯改善患者臨床癥狀，提高神經傳導速度，甲皺微循環指標結果提示本藥的治療作用與改善患者病變神經的血液循環，改變缺血，缺氧狀態有關。總之，本藥方便，安全，有效，為DNP提供了新的治療途徑。

[1] Hossain P， Kawar B， Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world-a growing challenge[J]. N Engl J Med， 2007， 356(3): 213-215.

[2] Singh R， Kishore L， Kaur N. Diabetic peripheral neuropathy: current perspective and future directions[J]. Pharmacol Res， 2014，80: 21-35.

[3] Weintraub MI， Wolfe GI， Barohn RA， et al. Static magnetic eld therapy for symptomatic diabetic neuropathy: a randomized， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Arch Phys Med Rehabil， 2003， 84(5): 736-746.

[4] Valensi P， Le Devehat C， Richard JL， et al. A multicenter， double-blind， safety study of QR-333 for the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy. A preliminary report[J]. J Diabetes Complications， 2005， 19(5): 247-253.

[5] Swislocki A， Orth M， Bales M， et al. A randomized clinical trial of the effectiveness of photon stimulation on pain， sensation， and quality of life in patients with diabetic peripheral neuropathy[J]. J Pain Symptom Manage， 2010， 39(1): 88-99.

[6] Ziegler D， Ametov A， Barinov A， et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial[J]. Diabetes Care， 2006， 29(11): 2365-2370.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京:中國醫藥科技出版社，2002:56-80.

[8] Tesfaye S， Boulton AJ， Dyck PJ， et al. Diabetic neuropathies: update on definitions， diagnostic criteria， estimation of severity， and treatments[J]. Diabetes Care， 2010， 33(10): 2285-93.

[9] Said G. Focal and multifocal diabetic neuropathies[J]. Arq Neuropsiquiatr， 2007， 65(4B): 1272-1278.

[10] Tesfaye S， Boulton AJ， Dyck PJ， et al. Diabetic neuropathies: update on definitions， diagnostic criteria， estimation of severity， and treatments[J]. Diabetes Care， 2010， 33(10): 2285-2293.

[11] Gupta A， Gupta Y. Diabetic neuropathy： part 1[J]. J Pak Med Assoc， 2014，64(6): 714-718.

[12] Paul L， Ellis BM， Leese GP， et al. The effect of a cognitive or motor task on gait parameters of diabetic patients， with and without neuropathy[J]. Diabet Med， 2009， 26(3): 234-239.

[13] Campbell CM， Kipnes MS， Stouch BC， et al. Randomized control trial of topicalclonidine for treatment of painful diabetic neuropathy[J]. Pain， 2012， 153(9): 1815-1823.

[14] Callaghan BC， Cheng HT， Stables CL， et al. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments[J]. Lancet Neurol， 2012， 11(6): 521-534.

[15] Kim SS， Won JC， Kwon HS， et al. Prevalence and clinical implications of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes: results from a nationwide hospital-based study of diabetic neuropathy in Korea[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2014， 103(3): 522-529.

[16] Rota E， Morelli N. Entrapment neuropathies in diabetes mellitus[J]. World J Diabetes， 2016， 7(17): 342-353.

[17] Callaghan B， Feldman E. The metabolic syndrome and neuropathy: therapeutic challenges and opportunities[J]. Ann Neurol， 2013， 74(3): 397-403.

[18] Obrosova IG， Drel VR， Pacher P， et al.Oxidative-nitrosative stress and poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) activation in experimental diabetic neuropathy: the relation is revisited[J].Diabetes， 2005， 54(12): 3435-3441.

[19] Sessions J， Nickerson DS. Biologic basis of nerve decompression surgery for focal entrapments in diabetic peripheral neuropathy[J]. J Diabetes Sci Technol， 2014， 8(2): 412-418.

[20] Misawa S， Kuwabara S， Ogawara K， et al. Hyperglycemia alters refractory periods in human diabetic neuropathy[J]. Clin Neurophysiol， 2004， 115(11): 2525-2529.

[21] Guo G， Kan M， Martinez JA， et al. Local insulin and the rapid regrowth of diabetic epidermal axons[J]. Neurobiol Dis， 2011， 43(2): 414-421.

[22] Snyder MJ， Gibbs LM， Lindsay TJ. Treating painful diabetic peripheral neuropathy: an update[J]. Am Fam Physician. 2016，94(3): 227-234.

[23] Li M， Su H， Xiang Y， et al. Features analysis on Traditional Chinese Medicine syndromes in patients with diabetic peripheral neuropathy[J]. J Tradit Chin Med，2013，33(5): 637-641.

[24] 王華，吳讓兵. 丹參酮-A聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的療效 [J]. 中國老年學雜志，2013，33(4)：1512-1513.

[25] 牛巧云，周瑞玲. 復方丹參滴丸治療血瘀型糖尿病周圍神經病臨床研究[J]. 山東醫藥，2009，49(13)：81-82.

[26] 錢秋海，蘇勛莊，崔云竹，等. 益氣養陰化痰活血法治療糖尿病周圍神經病變機制探討[J]. 山東中醫雜志，2005，24(2)：67-68.

[27] 彭麗媛，王海瀾. 糖尿病微血管障礙的發生機制及其與周圍神經病變的關系[J]. 醫學綜述，2013，19(3)：513-515.

[28] 趙麗，李敬林. 活血化瘀法治療糖尿病周圍神經病變[J]. 實用中醫內科雜志，2014，28(5)：77-79.

CompoundDanshenDroppingPillin treatment of diabetic peripheral neuropathy

Cheng Xiaodong1， Fang Xinmei1， Wang He1， Li Liqin1， Gao Dayun2， Zhang Yunliang1

1.DepartmentofEndocrinology；BaodingNo.1CentralHospital，Baoding071000，China；2.DepartmentofAcupuncture&Meridian，BaodingNo.1HospitalofTraditionalChineseMedicine，Baoding071000，ChinaCorrespondingauthor:ZhangYunliang，Email:bdzyl1228@163.com

Objective To observe the effect and mechanism ofCompoundDanshenDrippingPillsin the treatment of diabetic peripheral neuropathy (DPN). Methods A total of 160 of DPN patients were divided into treatment group (diabetes foundation treatment+mecobalamin+DanshenDrippingPills) and control group (basic treatment+mecobalamin). After two months of treatment，the changes of the symptom score， curative effect， nerve conduction velocity and microcirculation index were compared between two groups. Results Compared with control group， the sensory and motor nerve conduction velocity and nailfold microcirculation indexes in treatment group improved significantly (P<0.01). ConclusionDanshenDrippingPillcan improve the blood stasis symptoms of DPN and nerve conduction velocity， and thus play a good therapeutic effect.

diabetic neuropathy；salvia miltiorrhiza；neural conduction

張云良，Email：bdzyl1228@163.com

R587.25

A

1004-583X(2017)07-0609-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.015

2017-01-03 編輯:王秋紅