恩替卡韋膠囊抗乙肝病毒藥物的制備

張宇飛

（哈藥集團制藥總廠 黑龍江哈爾濱 10086）

摘要：研究恩替卡韋膠囊的制備工藝。篩選恩替卡韋膠囊中各輔料的最佳配比，主要采用流化床制粒技術對本品處方及工藝進行研究。為確定了恩替卡韋膠囊的最佳工藝處方。流化床制粒技術制備恩替卡韋膠囊配方工藝簡單、可行、比較適宜產業化推廣。

關鍵詞：恩替卡韋膠囊 一步制粒

慢性乙型肝炎是由HBV病毒引起的一種復雜的疾病，患病后極難治愈，并可發展成為肝硬化、肝癌等絕癥，因而開發一種療效確切、安全可靠用于治療慢性乙型肝炎的藥物對指導醫生臨床用藥和提高國民健康水平具有深遠的意義。

就目前而然保肝、護肝的藥物很多，抗HBV復制作用最強、副作用相對最小、價格較低的藥物則屬核苷類似物。而恩替卡韋是繼拉米夫定、阿德福韋酯之后的最新一代核苷類似物類藥物，它在世界各地臨床研究中所表現出的療效和抗耐藥性遠遠高于臨床應用廣泛的拉米夫定，且副作用卻小于拉米夫定，且對使用拉米夫定無效的患者依舊有效。

一、輔料的篩選

1、潤濕劑及粘合劑的選擇：根據膠囊的劑型特點，分別考察采用不同濃度的乙醇溶液、水及淀粉糊、聚維酮的溶液作為潤濕劑及粘合劑的可行性，考察指標為顆粒流動性、膠囊崩解時限、尾料量、溶出度等，適宜的粘合劑應保證顆粒的流動性好，膠囊的崩解時限要小，產品的尾料要少，膠囊的溶出度要高，滿足上述條件，就是比較適宜的粘合劑。

2、填充劑的選擇：根據藥物的性質，對輔料進行考察篩選。先后對淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖等多種藥用輔料的不同配比進行制粒，考察指標為顆粒的流動性和可壓性、即顆粒的流動性要好、膠囊的崩解時間要短，對上述結果進行綜合比較和分析，篩選適宜的填充劑。

3、潤滑劑的選擇：分別用二氧化硅、硬酯酸鎂、滑石粉、硬脂酸、PEG4000、PEG6000為潤滑劑，考察指標采用休止角的顆粒情況，具體方法是采用固定漏斗法的休止角測定儀，休止角越小說明顆粒的潤滑性越好。

4、崩解劑的選擇：分別采用羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、吐溫80中的一種或多種為崩解劑，根據各崩解劑的參考用量確定其用量，與原料混勻制粒、干燥、裝囊后，考察指標為崩解時限，即在不大于5分鐘時間內崩解為最佳。

通過上述篩選過程，初步確定崩解劑為交聯聚維酮，填充劑為甘露醇、淀粉、微晶纖維素，潤滑劑為硬酯酸鎂，潤濕劑為乙醇溶液，進行處方篩選如下：

二、工藝優化

本品規格為0.5mg，主藥含量較低，為保證產品的含量均勻度，以粒度分布均勻性、流動性等為技術考查指標，通過正交試驗對各種儀器參數及操作條件進行優化。

1、風量選擇

根據流化床氣速—壓降關系曲線，氣速過低時為固定床階段，氣速過高時為氣體輸送階段，實驗測得風量為 1.2～1.8 m3/min 時為流化床階段。在該范圍內，當風量增大時，床層升高，干燥速度加快，但流化狀態漸趨不穩，而在制粒過程中，保證穩定的流化狀態是關鍵，故選擇 1.4 m3/min 為進風量。

2、進風溫度選擇

因主藥恩替卡韋在50 ℃以下較穩定，實驗的基本要求是提高有效成分的利用率，故進風溫度50 ℃為宜。

3、噴霧空氣壓力選擇

噴霧壓力使濃縮液霧化，與床層充分接觸。噴霧壓力越大，霧化效果越好，但小霧滴容易被吹到床層上部，粘堵除塵布袋。噴霧壓力越小，霧化程度越低，霧滴分布不均，導致顆粒不均，甚至出現塌床。實驗觀察表明，0.4 MPa 的噴霧空氣壓力較合適。

4、噴霧速度選擇

噴霧速度大時，對物料潤濕能力和滲透能力增大，粒徑增大，但噴霧速度大于 20 ml/min 時，易發生粘壁，并迅速出現溫度驟變失穩，嚴重堵塞篩網，流化系統阻力明顯增大，流化床消失。噴霧速度較小時，則干燥時間延長，能量利用率降低。實驗發現，噴霧速度控制在 15 ml/min左右較好。

為提高產品質量，我們在保證產品含量均勻度基礎上，還以含量、分散均勻性、溶出度等為質量考察指標，篩選出最終工藝。在流化床中加入處方量恩替卡韋及輔料，充分流化，頂噴噴入潤濕劑制粒。 制粒參數：噴嘴內徑 1.0 mm；進風溫度 45～50 ℃；出風溫度 28～32 ℃；物料溫度 26～30 ℃；風量 60～90 m3/h；黏合劑加入速度 15 ml/min。潤濕劑噴完后，將進風溫度調至 55～60 ℃干燥 0.5 h，出料。此工藝操作簡便、重現性良好、質量穩定可控。

三、工藝驗證

取處方量原輔料，按上述篩選確定的制備工藝進行三批放大試驗，制備的藥物顆粒大小均勻、松實適宜、流動性好，主要質量指標檢測均符合質量標準要求，說明該制備工藝穩定可靠。

四、討論

恩替卡韋膠囊規格為0.5mg，主藥含量較低，避免出現含量不均勻問題，為保證產品的劑量準確、療效確切、安全性高，我們采用了適宜低劑量制劑的流化床制粒技術對產品的處方及工藝進行研究，該技術與常規制劑技術相比具有以下優點：1、混合、制粒、干燥一次完成，生產工藝簡單、自動化程度高；2、所得顆粒圓整、均勻、溶解性能好；3、顆粒的流動性好，制劑崩解性能好；4、顆粒間較小或幾乎不發生可溶性成分的遷移，減小了含量不均勻的可能性。

影響流化床制粒工藝的因素較多，只要控制好各個參數即可得到形態均勻、粒度分布范圍窄、松實適宜、流動性好的顆粒。

參考文獻：

[1]韓晉、易毛，等.恩替卡韋分散片的處方工藝研究[J]，中國藥學雜志，2009，44（22）：

[2]藥劑輔料大全（羅明生，高天惠主編；四川科學技術出版社）

[3]中國藥典2010版