中藥配方顆粒標準化研究現狀分析

李漢成，鄧仙梅，彭孝鵬

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中藥配方顆粒標準化研究現狀分析

李漢成，鄧仙梅，彭孝鵬

肇慶醫學高等專科學校藥學系，廣東肇慶 526020

中藥配方顆粒作為飲片改革的一種新形式，多年來以其“三效”“三小”及“五方便”的特點受到患者青睞，是中藥國際化的優質產品。隨著中藥配方顆粒用量不斷增加，有關企業統一標準的制定迫在眉睫。為此，如何建立一個專屬于中藥配方顆粒的規范化體系就成了學者們的研究熱點。本文就近年來中藥配方顆粒的制備工藝、質量控制、藥理學及臨床評價等方面的研究成果進行總結，并提出相關建議，為配方顆粒的標準化提供參考。

中藥配方顆粒；工藝；質量控制；藥理學；臨床評價

我國大陸地區中藥配方顆粒最早見于20世紀90年代，經歷了項目立項、基地建設、實驗研究、試點生產、試點醫院臨床使用的過程，以其“三效”（高效、速效、長效）、“三小”（用量小、毒性小、副作用小）、“五方便”（服用、攜帶、貯藏、生產、運輸）的特點逐漸為臨床所認可。作為中藥湯劑的理想補充產品，中藥配方顆粒借助智能調配機可進行“隨證加減”，已廣泛用于內、外、婦、兒、腫瘤、急癥科等疾病的防治，目前已發展成為具有一定規模的新型中藥產業。與傳統中藥飲片相比，中藥配方顆粒更易被國際社會所接受，這無疑為中醫學的國際化交流創造了機遇。

20世紀70年代，日本、韓國和中國臺灣已開始研制中藥顆粒配方，而中國大陸研究起步較晚。盡管我國現階段已有《中藥配方顆粒管理暫行規定》（國藥監注〔2001〕325號）、《中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求》（國藥監注〔2001〕325號）等管理規范，但在實際生產與使用中難以實施，其主要原因在于現有生產企業大多自行探索生產工藝、質量控制等標準，導致行業標準不一，并由此阻礙了中藥配方顆粒的規范化、標準化[1-2]。為此，筆者擬以中藥新藥申報的主線索“制劑工藝研究-中試研究-質量標準制定-穩定性試驗-藥效學研究-毒性試驗-臨床研究”為導向，梳理近年來關于中藥配方顆粒備工藝、質量控制、藥理學研究及臨床評價等方面的研究成果，并提出修改建議，為中藥配方顆粒產業的規范化提供參考。

1 研究現狀

1.1 制備工藝

中藥配方顆粒是以傳統中藥飲片為原料，采用現代工藝，經提取、低溫濃縮、噴霧干燥等工序精制而成，尤其選材與提取為制劑過程的重中之重。其中，藥材的選取是按照藥典標準完成相關鑒定；而在提取工藝方面，多根據飲片的性質與用途進行取舍，遵循先煎、后下、包煎、久煎的傳統煎煮原則，如大部分解表、理氣、芳香化濕及一些溫里類中藥，其主要藥效成分屬揮發性物質，故通常釆取先提取其揮發油，再采用常規水提的方法；“后下”的鉤藤則釆取破碎后低溫下以適當濃度乙醇提取＋水提取的雙提法工藝，可使出粉率從傳統水提取的5%左右提高至10%以上；而效應成分以生物堿類化合物為主的麻黃，則普遍使用稀鹽酸酸提后再水提，以確保盡量多成分的獲取；對于不宜用水煎煮的品種，則多制成細粉或微粉。隨著對生產過程中實時、在線分析的追求，加速溶劑萃取[3]、半仿生提取[4]和微透析采樣[5]等技術亦運用到實際生產流程中。而在濃縮干燥環節，鑒于傳統工藝存在熱不穩定性成分損失過多的問題，現已逐步向動態提取[6]、真空低溫干燥或瞬間噴霧干燥[7]、干法制粒等技術推進[8]。但這些技術由于缺乏統一標準指導，導致產品質量參差不齊。以黃連為例，既有水提，也有直接打粉制備，以致后續質控標準制定時對小檗堿含量的要求水平不一[9]。

在工藝優化方面，通常采用均勻設計法[10]、響應面法[11]或正交試驗[12]等，以單個或多個指標成分的提取率和浸膏收率為指標，依次改進提取、濃縮、干燥、制粒等環節中可能涉及的技術參數，如提取中藥材粒度、溫度和溶劑濃度的設立，濃縮中減壓、薄膜或多效方式的確定，成型中冷凍、真空或噴霧干燥的選擇等，有望為后續的中試研究提供技術支撐。

1.2 質量控制

配方顆粒的質控模式已走過起步“只進行常規檢查的煎劑”、發展“進行鑒別和含量測定的顆粒劑型”兩大階段，開始進入“多成分指紋圖譜檢測”的突破性階段[13-14]。2001年，原國家藥品監督管理局發布《中藥配方顆粒管理暫行規定》將中藥配方顆粒納入中藥飲片范疇，實行飲片批準文號管理，但迄今仍未實施批準文號管理，其主要癥結之一在于難以建立能夠反映中藥配方顆粒內在質量的完善的控制標準體系。盡管近年來一些生產企業在配方顆粒的生產和質量控制環節做了大量的工作，并就原材料入選、濃縮浸膏內控、半成品質量控制、包裝規格和包裝材料等方面建立了初步的標準，推出了《中藥配方顆粒薄層色譜彩色圖集》[15]、《中藥二維相關紅外光譜鑒定圖集》[16]等指導性資料，但因技術保護與經濟效益等顧慮，限制了整體質控標準體系的進步。

目前，我國中藥配方顆粒的質量標準主要基于藥典及《中藥配方顆粒管理暫行規定》進行研究。《中藥配方顆粒管理暫行規定》明確指出中藥配方顆粒質量標準的內容應包括藥品名稱、來源、炮制、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規格、貯藏等項目，其中鑒別與含量測定則與制劑的安全、有效、穩定和可控關系最為密切。在技術層面上，主要借助薄層色譜法、紫外線法、紅外線法、高效液相色譜法、氣相色譜法、毛細管電泳法與原子吸收光譜儀等定性定量檢測手段，相比之下，氣相質譜、液相質譜、電感耦合等離子體質譜等新興聯用技術的普及程度暫不高。在指標設定上，著重收集顆粒劑中1～3種特征成分[17]乃至盡量多主成分的信息[18]，顯然后者更為全面、系統，但亦存在數據量過大、針對性差的問題。為此，結合后期的藥理學研究相互驗證，從而使監測指標更為科學。

1.3 藥理學研究

目前，中藥配方顆粒的研究以化學分析、工藝優化類最多，其次是藥理學研究，而研究最少的是毒性和臨床安全性評價[19-21]。鑒于中藥配方顆粒主要作為中藥飲片的替代品，藥效學研究主要以單味藥、藥對、中藥復方配方顆粒與各自所對應的中藥飲片為研究對象展開，所選定的實驗模型、考察指標均與藥物的功效及臨床適應證相匹配，但研究范圍主要局限在整體動物層次，較少深入到細胞、分子及基因表達等作用機制的探討。分析相關實驗結果，以中藥配方顆粒藥理效應優于相應標準煎液或兩者差異無統計學意義的結論多見，僅少部分顯示配方顆粒劣于標準煎液，提示中藥配方顆粒較傳統煎劑藥理作用的強弱因方而異[22-27]。

此外，配方顆粒劑較中藥飲片規范、穩定、可控，除藥效比較外也多用于中藥復方的有效性驗證試驗，有利于結果的可重復性。與較為成熟的非臨床藥效學等效性研究相比，生物等效性的探索較為薄弱，而關于藥材制成顆粒劑后體內吸收與代謝過程是否發生改變尚需更深入研究。

1.4 臨床評價

目前，已有研究人員關注中藥配方顆粒與傳統飲片在臨床使用中的差異。孫奇等[28]就土茯苓、白花蛇舌草、蜈蚣等中藥配方顆粒組方對慢性前列腺炎的治療效果，與中藥傳統飲片、陽性藥前列康片進行比較，提示配方顆粒劑在治療慢性前列腺炎濕熱瘀阻證有一定的臨床優勢；李延萍等[29]對2010－2013年于重慶市中醫院就診各類感冒患者的用藥情況進行分析，結果中藥配方顆粒與中藥飲片的總體有效率及退熱的起效時間、解熱時間、痊愈時間差異均無統計學意義；魏蘭福等[30]將胃脘痛患者隨機分為良附丸中藥配方顆粒組、飲片湯劑組與安慰劑組，發現配方顆粒組與湯劑組療效相當，均優于安慰劑組。尚有學者系統進行中藥配方顆粒的化學成分、藥理作用、臨床療效、零售價格和患者接受程度等研究工作[31]，可為針對性改進制劑生產、使用和管理環節中存在的不足提供便利，但此類報道仍在少數。

雖然《藥品臨床試驗管理規范》[32]、《中藥新藥臨床研究的技術要求》[33]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[34]等指導性文件可為中藥配方顆粒的臨床研究提供參考范本，但現有的對比研究并未真正遵循“對照、隨機、盲法”原則，且研究過程普遍存在配方顆粒與合煎藥液的樣品來源不一，病例選擇與療效標準設定不夠全面，試驗樣本量不足、缺乏安慰劑組或陽性對照組，未設定高、中、低劑量組等，因此，研究所推導的結論缺乏公信力，難以合理指導臨床用藥。

2 存在的問題

由于中藥配方顆粒研究起步較晚，加上經驗交流、技術合作等條件限制，在實現行業標準化過程中存在思路的缺陷與技術方法的不足，其整體表現在以下幾點。①基礎研究與實際應用銜接尚未建立：雖然中藥配方顆粒的發展已歷經20余年，但由于基礎研究與應用模板的脫節，研究所得的結論未能指導企業生產技術的優化及臨床用藥的合理化。②企業標準自成體系：企業主要根據自身條件建立制備工藝、質量控制等，行業標準不統一。③市場監管力度不足：因缺乏統一、明確的標準化體系，使監管部門的執法無章可循。④研究思路綜合性不夠：表現在制備工藝、化學成分研究，藥/毒理學及臨床評價不夠，研究過程中未能建立化學-藥效/毒理-藥動-臨床的內在聯系。⑤規范化臨床試驗缺失：盡管我國已出臺相關指導性文件，但落實程度不夠。⑥安全性研究剛起步：在中藥配方顆粒整個生產、流通、儲備過程中，容易產生重金屬、農藥殘留、黃曲霉毒素及二氧化硫等外源性有害物質，影響臨床用藥的安全性。

3 建議

筆者認為，由社會第三方牽頭，啟動知識產權保護策略與標準化戰略的有機結合，平衡生產企業、研究機構各方利益，集思廣益，協同制定專屬的切實可行的標準體系已迫在眉睫。首先，以現有的指導性文件（如藥典、中藥新藥申報指導原則、藥品管理法等）為基礎，針對中藥配方顆粒特有的屬性，從原藥材的種植、采收，到制劑的生產、流通、貯備，再到臨床安全性評價所涉及的各個環節，均制定科學、合理、具體的標準，讓生產企業有據可依、監管部門有章可循。其次，有必要關注中藥配方顆粒在國內外的最新動態，及時就體系中存在的問題不斷更新求證。此外，隨著單煎、合煎“孰優孰更優”的爭議不斷升溫，以經典方劑為主、單味配方顆粒為輔的模式亦將成為未來發展的主旋律，體系的完善須有一定的前瞻性。

4 展望

中藥配方顆粒實現了個體化治療與標準化大規模生產群體化應用的有機結合，無疑是中藥飲片改革的一個新方向。多年來，國家一直重視配方顆粒產業的發展，并將其列為原國家科委“星火計劃”，隨后又將其列入中藥“十五”發展規劃及“中藥現代化科技產業行動計劃”，加之企業、院校、研究所等各方協同，一定程度上推動了配方顆粒的迅猛發展。然而，目前中藥配方顆粒的標準化步伐卻遠遠跟不上與日俱增的社會需求，因此，迫切需要建立一個符合中藥特色又為國際普遍認可的明確統一的指導體系，讓生產企業有法可依、監管部門有章可循。

目前，隨著中藥配方顆粒試點生產限制放開的呼聲逐漸加強，在國家干預下，現有試點生產企業就行業標準統一逐步開展了藥材前處理、提取工藝、質量控制標準等探索，這有利于實現中藥配方顆粒國家標準的科學性。當然，標準化體系的制定并非短時間所能實現，只有不斷開拓進取，深入研究，才能掌握中藥配方顆粒國際化標準的制定權，并真正掌握其技術和經濟競爭的主動權。

[1] 劉麗娜,邱家學.對中藥配方顆粒發展的思考[J].上海醫藥,2006, 27(10)：444-445.

[2] 《中國中醫藥信息雜志》通訊員.世界中醫藥學會聯合會通過中藥配方顆粒國際標準[J].中國中醫藥信息雜志,2011,18(6)：42.

[3] 馬立超,肖曉明,李登科,等.加速溶劑萃取-氣相色譜-串聯質譜法檢測煙草中生物堿[J].分析試驗室,2016,35(2)：228-232.

[4] 趙惠茹,劉敏.混合均勻設計法優選金櫻子半仿生提取工藝[J].中成藥,2016,38(1)：197-200.

[5] 李玲,金李峰.HPLC法測定不同產地苦玄參中3種成分的含量[J].中藥材,2016,30(2)：355-357.

[6] 梅明.苦參減壓提取適宜性及配方顆粒成型研究[D].成都：成都中醫藥大學,2015.

[7] 張紅梅,宋景政,譚紅勝,等.從湯劑到顆粒劑：中藥配方顆粒20年回顧與展望[J].世界科學技術－中醫藥現代化,2012,14(4)：1740-1753.

[8] 陳向東,劉法錦,詹發根,等.中藥配方顆粒干法制粒黏合劑的篩選[J].中成藥,2008,30(4)：616-618.

[9] 郝云芳,倪艷,程玉釧,等.茯苓、桂枝、白術和甘草配方顆粒質量比較[J].中國醫藥工業雜志,2015,46(3)：282-287.

[10] 劉蕊.玉米須質量分析及配方顆粒制備工藝研究[D].鄭州：河南中醫學院,2015.

[11] 郭宜城,譚志江,丁志軍,等.Box-Behnken設計-效應面法優化荊防止癢顆粒中揮發油提取工藝[J].中國實驗方劑學雜志,2015,21(11)：32- 35.

[12] 倫志彩,隋瑩,徐剛,等.正交試驗優化檳榔免煎顆粒提取工藝[J].中國醫藥導報,2016,13(1)：43-45.

[13] 于姍姍,李敏,張秋紅.中藥配方顆粒的指紋圖譜研究進展[J].中國執業藥師,2016,13(1)：38-40.

[14] SU S, CUI W, ZHOU W, et al. Chemical fingerprinting and quantitative constituent analysis of Siwu decoction categorized formulae by UPLC-QTOF/MS/MS and HPLC-DAD[J]. Chinese Medicine, 2013,8(1)：1-15.

[15] 周嘉琳.中藥配方顆粒薄層色譜彩色圖集[M].南京：江蘇科學技術出版社,2004.

[16] 孫素琴,周群,秦竹.中藥二維相關紅外光譜鑒定圖集[M].北京：化學工業出版社,2003.

[17] AIN Q, NAVEED M N, MUMTAZ A S, et al. Phytochemical analysis of Hibiscus caesius using high performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry[J]. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences,2015,28(5)：1625-1629.

[18] 韓勝男,張曉杭,周培培,等.化學計量學在中藥組效關系研究中的應用進展[J].中國中藥雜志,2014,39(14)：2595-2602.

[19] 王永和.中藥配方顆粒的現狀及最新研究進展[J].中國衛生產業, 2014(8)：188-189.

[20] ZHANG X L, LIU L F, ZHU L Y, et al. A high performance liquid chromatography fingerprinting and ultra high performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry chemical profiling approach to rapidly find characteristic chemical markers for quality evaluation of dispensing granules, a case study on Chuanxiong Rhizoma[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2014,88(25)：391-400.

[21] RAZMOVSKI-NAUMOVSKI V, ZHOU X, GRACE R, et al. Similarity and difference in chemical profile and antioxidant activity between Chinese materia medica decoction pieces and their aqueous granules：Danggui, Danshen and Sanqi[J]. European Journal of Integrative Medicine,2014,6(1)：127-128.

[22] 趙自明,趙靜宇,曾曉會,等.20味超微粉碎技術制備中藥配方顆粒急性毒性研究[J].今日藥學,2014,24(8)：570-573.

[23] 王金鳳,張欽德.中藥配方顆粒藥效學研究進展[J].中國中醫藥信息雜志,2013,20(8)：110-112.

[24] 趙自明,黃雪君,杜鐵良,等.丹參配方顆粒與標準煎劑抗血小板聚集的時效關系比較[J].中醫學報,2015,30(12)：1777-1780.

[25] 趙菊花,祝彼得.圣愈湯不同劑型對骨髓抑制小鼠骨髓細胞周期和凋亡影響的研究[J].中藥藥理與臨床,2011,27(2)：11-13.

[26] 陳廣山.中藥配方顆粒與傳統飲片水煎劑治療血熱型尋常型銀屑病的臨床療效研究[D].北京：北京中醫藥大學,2013.

[27] 王振興,曾強,張秀,等.感毒清咽痛方配方顆粒與中藥飲片臨床療效對比觀察[J].四川中醫,2016,34(1)：120-122.

[28] 孫奇,李占玲,蘇迪,等.中藥配方顆粒治療慢性前列腺炎60例臨床觀察[J].遼寧中醫雜志,2009,36(1)：82-83.

[29] 李延萍,謝微杳.中藥配方顆粒與中藥飲片的規范化臨床療效研究[J].重慶醫學,2014,43(30)：4092-4093.

[30] 魏蘭福,田耀洲,夏軍權,等.良附丸中藥配方顆粒與飲片湯劑治療胃脘痛臨床對比研究[J].時珍國醫國藥,2009,20(3)：612-614.

[31] 張惠,胡敏.中藥配方顆粒劑的臨床應用評價[J].西部醫學,2011, 23(7)：1355-1358.

[32] 鄭筱萸.《藥品臨床試驗管理規范》培訓教材[M].北京：中國醫藥科技出版社,2000.

[33] 劉炳林.中藥新藥臨床研究技術要求及常見問題分析[J].中國中醫藥信息雜志,2002,9(5)：13-16.

[34] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫藥科技出版社,2002.

Analysis on Research Status of Standardization of TCM Formula Granules

LI Han-cheng, DENG Xian-mei, PENG Xiao-peng

For many years, TCM formula granules, as a new form of decoction pieces reform, have been favored by people with its three features—“Three Efficacy”, “Three Small” and “Five Conveniences”. As a result, it has become the ideal product in the course of TCM internationalization. In the face of growing sales, to formulate its standard becomes imminent. Therefore, how to establish a system that is unique to standardization of TCM formula granules has become a research hotspot of scholars. This article summarized results of recent research on the preparation, quality control, pharmacology studies and clinical evaluation of TCM formula granules, with a purpose to put forward relevant suggestions, and provide references for standardization of TCM formula granules.

TCM formula granules; technics; quality control; pharmacology; clinical evaluation

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.07.003

R2-05

A

1005-5304(2017)07-0011-04

廣東大學生科技創新培育專項資金（pdjh2016b0775）

彭孝鵬，E-mail：287485417@qq.com

（2016-07-04）

（2016-08-04；編輯：梅智勝）