IgA腎病黏膜免疫與從咽論治

趙明明 張昱 李劉生 于子凱

摘要：IgA腎病是常見的原發性腎小球疾病，主要表現為血尿，伴或不伴有蛋白尿，其發病機制尚未完全明確，多認為與黏膜免疫有關。目前現代醫學治療主要通過控制血壓、減少尿蛋白、延緩腎功能衰竭以延緩病情進展，而中醫多采用病證結合的方法對IgA腎病進行治療，效果滿意。本文基于黏膜免疫與“從咽論治”關系論述IgA腎病，并探討IgA腎病的發生、發展及治療。

關鍵詞：IgA腎??；黏膜免疫；從咽論治；解毒利咽

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.07.004

中圖分類號：R272.956 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）07-0015-04

Abstract： IgA nephropathy is a common primary glomerulopathy； the main clinical manifestation is hematuria， with or without proteinuria. However， the pathogenesis associated with mucosal immunity is not completely clear. At present， modern medical treatment delays the progression of IgA nephropathy mainly by controlling blood pressure， reducing proteinuria and delaying renal function failure. The method of combination of disease and syndrome of TCM has received satisfactory efficacy in the treatment of IgA nephropathy. Based on the relationship between mucosal immune and “treated from pharynx”， this article investigated the occurrence， development and treatment of IgA nephropathy.

Key words： IgA nephropathy； mucosal immunity； treatment from the pharynx； detoxification and benefiting pharynx

IgA腎病是一組特殊免疫類型的原發性腎小球腎炎，以腎小球系膜區IgA沉積為主要特點，主要表現為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎的功能受損，是導致終末期腎病的常見原發性腎小球疾病之一。其發病機制尚未完全明確，也無特異性療法，現階段治療主要圍繞控制血壓、減少尿蛋白、延緩腎功能衰竭進行[1]。根據臨床表現，IgA腎病應歸屬中醫學“尿血”“腰痛”“水腫”等范疇，其證型可分為外感風熱證、下焦濕熱證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證，且易兼夾寒濕、痰濕、血瘀及濁毒[2]。IgA腎病起病前多有呼吸道感染，尤其咽炎、扁桃體炎，與黏膜免疫相關。為此，筆者從黏膜免疫與從咽論治來論述IgA腎病，并探討其機制及相關治療。

基金項目：中國中醫科學院基本科研業務費自主選題項目（ZZ0708105）

通訊作者：張昱，E-mail：zhangyu8225@163.com

1 IgA腎病的黏膜免疫機制

臨床觀察發現，49.4%的IgA腎病繼發于感染，其中，41.9%為呼吸道感染，包括扁桃體炎、咽炎、肺部感染，其中扁桃體炎占80.1%[3]。IgA腎病常由上呼吸道感染過程出現血尿而被發現，其異常糖基化IgA1可反映上呼吸道感染患者異常的黏膜免疫應答[4]。

在抗原刺激下，IgA由黏膜免疫系統B細胞分泌，參與黏膜免疫。腭扁桃體生發中心的初始B細胞在受到抗原刺激后，可分化為產生抗體的漿細胞和對此特定抗原產生特殊記憶的記憶性B細胞，記憶性B細胞形成后，可分布在腭扁桃體的黏膜上皮，或進入血液再循環，部分也可沉積在骨髓。在免疫應答過程中，記憶性B細胞在較低濃度的抗原刺激下，能夠快速產生大量抗原特異性抗體，甚至無需T細胞輔助就能產生大量抗體[5]。記憶性B細胞在相同抗原再次或多次刺激下被激活，導致扁桃體和骨髓分泌過多IgA1，異常糖基化IgA1沉積在腎小球，引起腎臟損傷，而當相同刺激減弱或不存在時，異常糖基化IgA1的分泌或減少，或恢復常態，或不再產生。IgA腎病患者的腎臟病變存在自身修復的過程，其過程可以是減輕炎癥反應或以瘢痕修復形式存在，并且腎臟的損傷和修復是一個動態且不連續的過程，因此，患者反復出現血尿，呈慢性過程。腎臟“扳機式損傷”[6]在IgA腎病發生發展過程中具有重要意義，“黏膜骨髓軸”[7]的免疫損傷機制也被認為在IgA腎病中起著重要作用，因此，調控記憶性B細胞的啟動和遷移可作為新的治療策略。

黏膜免疫系統亦稱黏膜相關淋巴組織（mucosa- associated lymphoid tissue，MALT），主要是指呼吸道、腸道，以及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細胞下散在的無被膜淋巴組織，以及某些帶有生發中心的、器官化的淋巴組織，如扁桃體、小腸的派氏集合淋巴結、闌尾等。高達60%的IgA腎病患者在腎移植后再次出現腎小球IgA沉積，表明沉積在腎小球系膜區的IgA可能來源于血液循環；同時，根據陣發性血尿與黏膜感染的聯系，可推測IgA腎病與異常的黏膜抗體調控相關，尤其是腎小球系膜區沉積的IgA和血清IgA免疫復合物主要為pIgA，而pIgA主要由黏膜表面產生[8]。

扁桃體是主要的MALT之一，是機體重要的免疫防線，抗原反復不定期刺激B細胞，可誘導大量IgA的產生。在扁桃體和外周血中，記憶性B細胞所占比例可在一定程度上預測IgA腎病的病程，扁桃體切除術前后的變化可為其提供間接依據，IgA腎病患者扁桃體和外周血中記憶性B細胞比例較高，切除扁桃體后則明顯降低[9]。切除扁桃體能夠直接減少B細胞的數量，而聯合激素治療可進一步抑制B細胞的播散[10]。IgA腎病患者在扁桃體切除術后，臨床緩解率明顯提高[11]，且超過2/3的患者血尿消失[12]。國外一項長期研究顯示，IgA腎病緩解期良好的腎功能與扁桃體切除術有關，并且，行扁桃體切除術能夠延緩腎功能衰竭，甚至對未使用激素治療的患者也有良好效果[13]。作為聯合或獨立治療，扁桃體切除術不僅可促進臨床緩解，并可降低IgA腎病患者進展到終末期腎病的發生率[14]。

研究表明，腸-腎連結在IgA腎病的發病中也起著重要的作用。有缺陷的免疫耐受可能對腸道屏障微生物的改變產生異常應答，引起MALT活化和亞臨床的腸道炎癥[15]；在全身微炎癥的情況下，導致IgA合成并沉積在腎小球系膜區，最終導致IgA腎病的發生[16]。腸-腎連結也為IgA腎病的治療提供了新思路。

2 從咽論治IgA腎病

臨床上，IgA腎病急性發作期以邪實為主，常見外感風熱證?！鹅`樞·經脈》云：“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本……是主腎所生病者，口熱舌干，咽腫上氣，嗌干及痛?！薄吨T病源候論》提出“風邪入于少陰，則尿血”。表明感受外邪，可循經傳變至腎。故IgA腎病與外邪侵襲咽喉密切相關。

在IgA腎病治療中，從咽論治的臨床效果良好。如李四平[17]以清熱解毒、疏散風邪為法治療IgA腎病，獲得滿意效果，且尿蛋白及尿紅細胞明顯下降，延緩IgA腎病進展。于藜等[18]在西醫常規治療基礎上，聯合中醫從咽論治，結果治療組臨床緩解率顯著高于對照組。杜安民[19]從咽論治IgA腎病，結果患者24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數及血肌酐均有改善。盛磊等[20]以養陰清肺湯加減治療IgA腎病熱結咽喉證，獲得滿意療效。吳限等[21]以疏風散邪、清熱解毒為治法處方，聯合使用氯沙坦加雷公藤，結果治療期間肉眼血尿發生頻次減少，緩解率提高。沈惠風等[22]自擬牛蒲湯“從咽論治”IgA腎病，可改善尿血癥狀。綜上，從咽論治IgA腎病有一定的臨床應用價值。

趙玉庸教授提出的基本原則為健脾補腎以扶正固本，佐以化瘀通絡、散風清熱等，針對外感后易復發，疾病纏綿難愈，處方時酌加散風清熱解毒之品[23]。孫偉教授認為，IgA腎病在脾腎氣虛基礎上，易外感風邪，變生出水、濕、濁、瘀等多種病理產物，誘發或加重病情，故常佐以金銀花、連翹、黃芩等清熱解毒，同時佐以玄參、牛蒡子、射干等清利咽喉[24]。張佩青教授主張治療伴有扁桃體病變的IgA腎病時，宜辨證與辨病相結合，以清中有補、補中有清為原則，上以清熱，下以補腎，可多選生地黃、黃芩、金銀花、連翹、貫眾、赤芍、白茅根等[25]。邵朝弟教授指出，若IgA腎病表現以外感風邪為主時，當“急則治其標”，以祛風為主，以防癥狀加重或變化；當病情穩定時，應注重健脾益腎固精，培固正氣。原則上應兼顧扶正與祛邪，重視減少血尿、蛋白尿與保護腎臟功能，消除感染誘因，改善腎臟功能，延緩腎功能損傷進展[26]。馬紅珍教授認為，IgA腎病若有外邪侵犯之證，應盡早解除，可以風藥宣之、發之、透之為正治[27]。梁貽俊教授認為，IgA腎病血尿期多由風熱之邪上犯于肺不解，下傳膀胱，熱積于下焦而發生，故應疏風散熱，清上治下[28]。隋淑梅教授提出，治療IgA腎病應辨別內傷、外感及標本，若血尿屬熱傷血絡而以外感為主者，予銀翹散加減疏風清肺解毒，佐以活血涼血之品，使血止而不留瘀[29]。金勁松教授治療IgA腎病邪實為主的風熱犯肺階段，應治以疏風解表、清熱利咽。因IgA腎病初期雖為邪實，但仍為本虛標實之證，應忌大苦大寒損傷氣陰，故宜中病即止，祛邪不傷正氣；在積極控制上呼吸道感染的同時，應佐以健脾益腎、涼血止血[30]。

3 討論

扁桃體是重要的MALT，易受病原體侵襲而形成炎癥，且繼發于扁桃體炎的IgA腎病在臨床比較多見。大多數IgA腎病患者并無增加抗原的暴露，但黏膜免疫失調，抗體處理異常，最終導致IgA的產生與循環，因此，扁桃體切除術的根本動因是減少IgA的產生[31]。輕、中度系膜增生的IgA腎病患者切除扁桃體后，可改善微炎癥狀態，而對于中度系膜增生伴新月體形成和局灶節段硬化的患者來說，切除扁桃體意義不大；同時，病理損傷較重者，扁桃體切除的意義也不大[32]。

一個批判性的觀點提出，扁桃體切除術在IgA腎病治療中，大部分積極結果的試驗是非對照的回顧性研究，但在隨機對照研究中其優勢消失，因此，扁桃體切除術在IgA腎病進展過程中不起任何作用[33]。有研究指出，切除扁桃體不影響通過Toll樣受體和泛素-蛋白酶體通路激活的先天免疫和促氧化環境。雖然扁桃體切除術后IgA腎病患者循環中異常糖基化IgA1水平較低，但是切除扁桃體患者仍存在較高活性的先天性免疫，這可能與扁桃體以外的黏膜相關淋巴組織有關[34]。盡管扁桃體切除術在部分案例中有明顯療效，但在臨床中并不作為推薦方案應用。

黃賽花等[35]將112例IgA腎病患者辨證分型為外感風熱型、氣陰兩虛型、脾腎氣虛型及肝腎陰虛型進行治療，結果顯示，各型IgA腎病患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和腫瘤壞死因子-α均升高，CD8+均降低，且以外感風熱型最為明顯；另外，IgA腎病與異常的免疫有關，而以外感風熱型表現較為突出。咽喉為肺之門戶，外邪侵襲，從肺衛或口鼻而入，留滯于咽喉，損傷肺衛，從而出現衛表癥狀。外邪侵襲咽喉，可循經下傳至腎，導致腎的氣化失常，固攝失職，血液及精微物質外泄，出現血尿、蛋白尿。中醫根據辨證，從咽論治，處以疏風清熱、解毒利咽之方，可干預IgA腎病異常的免疫應答，減少其復發并延緩進展。

根據經絡臟腑間關系，咽部病變可循經下傳至腎，腎的氣血陰陽失衡也可引起咽部病變；另外，咽喉通于口、鼻、肺、胃，并通過經脈與脾、心、腎、肝、小腸諸經相連，因此，咽喉部病變不可拘泥于局部病變，需辨證論治。IgA腎病多屬本虛標實之證，所謂“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，故臨證宜補氣固表，扶助正氣，以減少外邪襲咽的發生。又肺主一身之表，咽喉為肺之門戶，肺部受邪常出現咽部癥狀，故應以益肺固表、清熱解毒為治法，從肺論治IgA腎病也可取得較好的臨床療效[36]。

對伴有咽喉癥狀的IgA腎病可辨證分型為風熱蘊結證、肺陰虧虛證、痰瘀凝滯證、脾虛水停證及肝郁氣滯證[37]，其治療也屬“從咽論治”IgA腎病范疇。又IgA腎病呈反復發作的慢性過程，故在辨證論治基礎上，結合“從咽論治”，加用疏風清熱、解毒利咽之品，或可延緩IgA腎病進程。

4 結語

以上闡述了IgA腎病與“從咽論治”的關系，強調了外邪在IgA腎病發生及發展中的作用，及其與黏膜免疫的相關性。IgA腎病的西醫治療方案仍處于探索階段，而中醫在整體觀念和辨證論治原則指導下，根據IgA腎病的發病特點，重視“從咽論治”，不失為一種有意義的臨床治療思路。

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（收稿日期：2016-03-12；編輯：梅智勝）