氟西汀對腦卒中后抑郁患者海馬磁共振氫質子波譜影響的研究

郭志勇 譚西英 劉麗嬌 王 宇 任玉紅 徐祥輝 李智花 張東衛

1)新鄉市第一人民醫院神經內一科，河南 新鄉 453000 2)河南省精神病醫院，河南 新鄉 453000

氟西汀對腦卒中后抑郁患者海馬磁共振氫質子波譜影響的研究

郭志勇1)譚西英1)劉麗嬌1)王 宇1)任玉紅1)徐祥輝1)李智花1)張東衛2)

1)新鄉市第一人民醫院神經內一科，河南 新鄉 453000 2)河南省精神病醫院，河南 新鄉 453000

目的 探討氟西汀對腦卒中后抑郁患者海馬氫質子磁共振波譜(1H-MRS)影響的特點。方法 以60例腦卒中后抑郁患者為研究組，研究組給予氟西汀抗抑郁治療8周，以62名腦卒中患者為對照組。采用1H-MRS檢測腦卒中后抑郁患者(研究組)治療前后及腦卒中患者(對照組)雙側海馬的N-乙?；扉T冬氨酸(NAA)、膽堿復合物(Cho)與肌酸復合物(Cr)，以NAA/Cr值和Cho/Cr值進行統計分析。結果 研究組治療前后左右側海馬NAA/Cr值(分別為1.22±0.31和1.19±0.42，1.46±0.35和1.43±0.41)均低于對照組(分別為1.69±0.33和1.66±0.47)，差異有統計學意義(均P<0.05)；研究組治療前后左右側海馬Cho/Cr值(分別為1.58±0.39和1.59±0.46，1.55±0.43和1.53±0.42)高于對照組(分別為1.26±0.42和1.31±0.47)，差異有統計學意義(均P<0.05)；研究組治療后左右側海馬NAA/Cr值(分別為1.46±0.35和1.43±0.41)均高于治療前(分別為1.22±0.31和1.19±0.42)，差異有統計學意義(均P<0.05)。結論 氟西汀可能改變腦卒中后抑郁患者海馬神經元的代謝異常。

氟西汀；腦卒中后抑郁；磁共振波譜學； 海馬

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是神經內科和精神科臨床上常見的與腦卒中相關的一組疾病，多在腦卒中后2個月至2 a內發生，臨床表現為抑郁心境及相應的行為異常，嚴重者可能出現自殺等意外，臨床危險極大。PSD的病因學研究一直是腦科學研究的難點和熱點，已有研究證實[1-2]，腦卒中后抑郁的發生與海馬的生化代謝異常關系密切。本研究主要探討PSD患者氟西汀治療前后的海馬氫質子磁共振波譜(1H-MRS)特點，進而探討腦卒中后抑郁發生及臨床癥狀改善的可能機制。

1 對象和方法

1．1 研究對象 研究組：2011-06—2016-07在本院和河南省精神病醫院住院及門診隨診的PSD患者。入組標準：(1)有明確的腦卒中史及相應的神經功能缺失癥狀；(2)磁共振平掃海馬無軟化灶；(3)符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)中卒中后抑郁的診斷標準；(4)至少7 d內未使用影響腦內生化代謝物的制劑及藥物；(5)入組時Hamilton抑郁量表(HAMD)評分≥7分；(6)年齡50～80歲；(7)無磁共振(MRI)檢查禁忌；(8)右利手。排除標準：(1)有抑郁癥、癲癇、精神分裂癥、顱內腫瘤等病史者及精神發育遲滯者；(2)長期應用影響腦內生化代謝的藥物者；(3)意識障礙或存在明顯的失語、失用等表現者；(4)因嚴重認知功能障礙不能配合檢查者；(5)神經系統發育異常者；(6)伴嚴重軀體器質性疾病者；(7)藥物或酒精依賴者。入組67例，期間脫落7例。男32例，女28例；年齡50～80(60.6±14.7)歲；受教育年限3～15(9.1±5.2)a；病程2～24(15.2±8.4)月；口腔溫度36.6 ℃～37.3 ℃，平均36.8 ℃。HAMD量表總分為(16.3±4.8)分。

對照組：2011-06—2016-07在本院住院的腦卒中患者。影像學檢查有相應的病灶及神經功能缺失癥狀，海馬區無軟化灶及占位性病變；經向本人及家屬核實無抑郁癥、癲癇、精神分裂癥、顱內腫瘤、顱腦外傷、精神發育遲滯等病史；無認知功能障礙，HAMD評分<7分，無嚴重軀體器質性疾病；無藥物或酒精依賴；無MRI檢查禁忌；均為右利手。共入組65例，脫落3例；男30例，女32例；年齡50～80(61.3±13.8)歲；受教育年限3～15(8.8±5.7)a；口腔溫度36.7 ℃～37.5 ℃。

所有入組對象均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。2組在性別構成、年齡、受教育年限、口腔溫度等方面差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究獲得新鄉市第一人民醫院倫理委員會批準。

1．2 方法

1．2．1 實驗設計：由本院2位經過正規培訓的副主任醫師根據入組標準和排除標準確定患者組和對照組，研究組在入組當天及給藥8周后分別進行HAMD量表測評和MRS檢查，對照組于入組當天進行HAMD量表測評和MRS檢查。研究組在服用氟西汀8周后分別完成1次HAMD量表和療效指數(efficacy index，EI)測評。評估前對研究人員進行HAMD和EI培訓，一致性檢驗的Kappa值分別為0.83和0.85。

1．2．2 給藥方法：研究組于入組第2天開始給予晨服氟西汀膠囊[進口藥品注冊證號：H20070375；國藥準字號J20080016；生產廠家：Patheon France；國內分包裝廠：禮來蘇州制藥有限公司；商品名：百優解；規格：20 mg(以氟西汀計)/粒，28粒/盒]20 mg，連續不間斷服用8周。

1．3 療效及安全性評價

1．3．1 療效評價：根據HAMD 17項減分率判斷，計算公式為[(治療前積分—治療后積分)/治療前積分]×100%。無效為<24%；有效為25%～49%；顯著進步為50%～74%；痊愈為≥75%。

1．3．2 安全性評價：根據EI評定，EI=療效分/不良反應分，一般認為EI>1.0認定藥物安全有效)。療效分4級：1=癥狀無變化；2=癥狀稍減輕；3=癥狀部分消失；4=癥狀完全消失。不良反應分4級：1=無不良反應；2=有輕度不良反應，但不影響患者功能；3=不良反應明顯影響患者功能：4=發生嚴重甚至危及患者安全的不良反應。

1．4 MRI及1H-MRS檢查方法 采用Philips achieva 1.5 T超導型磁共振成像系統，感興趣區定位于雙側海馬區。1H-MRS檢查采用多體素2D 1H-MRS成像技術，1個體素設定為10 mm×10 mm×10 mm的體積。成像參數：TR為1 500 ms，TE為135 ms，平均采集4次，視野220 mm，成像時間7 min 12 s。信號經計算機自帶軟件處理后轉換為數據和波譜圖來反映N-乙?；扉T冬氨酸(NAA)、膽堿復合物(Cho)與肌酸復合物(Cr)的相對水平，數字以百萬分之一(10-6)表示，并自動完成NAA/Cr、Cho/Cr的計算(見圖1和圖2)。

圖1 治療前波譜圖

圖2 治療后波譜圖

1．5 統計學分析 所有數據采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。計數資料采用卡方檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。檢驗水準均設定為ɑ=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2．1 臨床療效及安全性評價 根據PSD患者治療后的HAMD 17項減分率判斷，60例入組病例經8周氟西汀治療后臨床痊愈21例，顯著進步29例，有效6例，無效4例，總有效率93.33%。治療過程中，1例服氟西汀4周時出現白細胞下降，2例出現心前區不適感，1例出現胃腸道不適感，1例四肢無力，1例在第4周出現轉氨酶升高。以上6例均考慮與服用氟西汀有關，中斷治療，根據EI評定，54例EI>1.0，6例EI≤1.0，總安全有效率90.00%。

2．2 研究組治療前后與對照組海馬1H-MRS結果比較 卒中后抑郁患者治療前后雙側海馬NAA/Cr值均顯著低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，雙側海馬Cho/Cr值均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)；經氟西汀治療后，卒中后抑郁患者雙側海馬NAA/Cr值均較治療前顯著升高，差異有統計學意義(均P<0.05)；而雙側海馬Cho/Cr值均較治療前差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 研究組治療前后與對照組海馬各研究指標比較±s)

注：研究組治療前后與對照組相比，﹡P<0.05，研究組治療前后相比，△P<0.05

3 討論

隨著醫學的發展和人們對腦卒中認識的逐步深入，由腦卒中導致的致殘率和病死率呈明顯下降趨勢，而PSD導致的心理障礙和行為異常卻成為延緩病人恢復及社會功能減退的重要因素。多中心研究證實[3-4]，PSD的發生率占腦卒中患者的40%～70%，且臨床危害較大；Arseniou等[5]認為，有抑郁者較無抑郁者病死率高3～4倍。因此，對PSD患者的波譜分析及可能的藥理學研究具有極大的理論和臨床意義。

海馬是參與情緒調節的顳葉邊緣系統-額葉-皮層下結構的重要組成部分，是參與情緒調節的重要解剖部位之一。較多基礎研究證實，海馬的結構或功能異常可能在卒中后抑郁的發生發展中起著重要的作用。王少華等[6]對自建的PSD大鼠模型的研究認為，海馬齒狀回原位細胞代謝異常，主要表現為分化比例下降，新生細胞凋亡增加，膠質細胞增生等；Loubinoux等[1]強調海馬的結構異常(尤其是物理性損傷)是PSD的常見的病理改變；Henn等[7]給予PSD大鼠持續的不良刺激，結果證實，應激能使其海馬齒狀回顆粒下層神經細胞的發生率大幅度下降，進而導致海馬結構異常；由于受傳統觀念等影響導致的腦標本的有限性，有關PSD患者腦的研究受到很大限制，而20世紀90年代在臨床廣泛應用的質子磁共振波譜分析技術(1H-MRS)，能在活體上檢測感興趣腦區(region of interest，ROI)神經遞質濃度和某些物質的代謝情況，且具有非侵入性的、無損傷性的特點，成為腦結構或功能研究的有效手段。本單位已經完成了有關PSD患者海馬質子波譜方面的研究[8]，證實了卒中后抑郁患者存在海馬神經元代謝的異常。通過復習文獻，國內外尚未見有關新型抗抑郁藥物對PSD患者海馬1H-MRS影響的相關報道。

氟西汀是第一個進入中國市場的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，通過抑制突觸前膜相應的受體減少對5-羥色胺的再攝取作用，進而增加突觸間隙5-羥色胺濃度而發揮抗抑郁作用。因對α1、α2、M1、M2受體及 H1受體無影響，故不良反應少，往往被作為其他新型抗抑郁藥物研究的參考。本研究以海馬作為研究腦區，在原有基礎上研究氟西汀對PSD患者磁共振波譜各研究指標的影響，探討新型抗抑郁藥的療效及安全性及是否存在神經修復的藥理作用，并進一步從藥理學角度探討卒中后抑郁發生及癥狀改善的可能機制。

NAA為神經元的標志物，其波峰往往最高，其濃度降低具有病理學意義，往往反映了神經元的結構破壞、功能異常、代謝障礙及軸索的結構和(或)功能異常等[9-10]。Cho 是總膽堿含量，是乙酰膽堿的前體，主要存在于細胞膜、髓磷脂和腦內的脂質，主要參與細胞膜的合成與降解等[10]，其濃度升高具有病理學意義，往往提示細胞膜、髓磷脂和腦內的脂質的更新異常、結構破壞等，亦與腦損傷、神經退行性變及反應性星狀細胞和膠質細胞增生有關。通過復習文獻，目前尚未見有關PSD患者經氟西汀治療后海馬NAA/Cr值和Cho/Cr值變化的文獻報道。相關研究證實，短期的藥物治療可能改變感興趣腦區的腦生化物質的代謝異常。Szulc等[11]以精神分裂癥為研究對象，通過4周的非典型抗精神病藥物(奧氮平)治療，研究組左側前額葉背外側區NAA水平較治療前顯著升高，而顳葉、丘腦等其他腦區未見明顯差異。而Beasley等[12]研究顯示，經過利培酮治療的精神分裂癥患者4周后復查1H-MRS，研究組丘腦NAA水平較治療前顯著升高，差異有統計學意義。George等[13]在一項以躁狂癥為研究對象的研究中證實，服用舍曲林8周后，患者組DLPFC區較治療前NAA/Cr顯著升高，升高的Cho/Cr值較治療前明顯降低。鄭華等[14]以首發抑郁癥為研究對象，患者組給藥7周后復查1H-MRS，結果顯示，NAA/Cr較治療前顯著升高，Cho/Cr值較治療前顯著降低。盡管上述研究與本研究可能存在研究對象、病程、感興趣區選擇、成像方式等的差異，但研究結果與本研究基本相近，一致提示某些藥物可能改變感興趣腦區生化物質代謝異常。而與上述研究結果不同的是，仍有部分研究顯示藥物治療不能改變感興趣腦區內生化物質的異常代謝。如Aoyama等[15]應用單體素成像技術對10例首發的精神分裂癥患者的左側額葉行雙盲對照研究，結果顯示，經氟哌啶醇治療8周后，患者組左側額葉和眶額葉NAA、Cho濃度較治療前無差異，該項研究的入組對象較少，研究意義有限。而Szulc等[16]通過對58例慢性精神分裂癥患者的研究證實，服用利培酮8周后雙側額葉、丘腦、胼胝體等腦區的NAA水平較治療前無明顯差異，甚至出現左側前額葉較治療前降低的現象；Szulc等分析認為，NAA值下降可能與典型抗精神病藥的神經元毒性作用有關，亦可能與疾病的發展演變有關。本研究結果顯示，雙側海馬NAA/Cr值均較對照組顯著降低，Cho/Cr值均較對照組顯著升高，推測卒中后抑郁患者海馬神經元不但存在大量破壞缺失、功能異常等，亦存在細胞膜脂代謝異常、神經細胞退行性變、星狀細胞增多和反應性膠質細胞增生等。經8周的氟西汀治療后，雙側海馬的NAA/Cr值均較治療前顯著升高，一方面提示氟西汀具有改善甚至逆轉海馬生化代謝異常的作用，另一方面提示氟西汀無神經元毒性作用。而雙側海馬Cho/Cr在治療后較治療前無顯著差異，提示氟西汀對改善細胞膜脂代謝異常、抑制膠質增生等方面作用較差。目前尚未見相似的有關PSD患者藥物治療前后的1H-MRS研究，而氟西汀改善海馬神經元的生化代謝異常的機制亦不清楚，尚需要擴大樣本量進行多中心對照研究。

本研究結果證實氟西汀治療卒中后抑郁具有療效好及不良反應小等優點，值得臨床推廣應用。本研究尚有很多不足之處，如未根據患者抑郁程度分別研究等，計劃進一步優化實驗設計、擴大樣本量、建立更科學的對照進行綜合研究。

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(收稿2017-03-11)

Effect of fluoxetine on hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy of hippocampus in patients with post-stroke depression

GuoZhiyong*，TanXiying，LiuLijiao，WangYu，RenYuhong，XuXianghui，LiZhihua，ZhangDongwei

*DepartmentofNeurology，theFirstPeople’sHospitalofXinxiang，Xinxiang453000，China

Objective To explore the features of fluoxetine’s effect on hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS) of hippocampus in patients with post-stroke depression．Methods A total of 60 cases with post-stroke depression were collected as research group and were given fluoxetine for 8 weeks，and 62 cases with stroke were selected as control group．The levels of N-asparaginic acid (NAA)，choline compound (Cho) and creatine compound (Cr) were detected by using1H-MRS and then the ratios of NAA to Cr (NAA/Cr) and of Cho to Cr (Cho/Cr) were calculated．Results In left and right hippocampus before and after treatment，the NAA/Cr ratios in the research group (1.22±0.31 and 1.19±0.42，1.46±0.35 and 1.43±0.41) were higher than those in the control group (1.69±0.33 and 1.66±0.47)，and the differences were significant (allP<0.05)．Similarly，the Cho/Cr ratios of left and right hippocampus before and after treatment in the research group (1.58±0.39 and 1.59±0.46，1.55±0.43 and 1.53±0.42) showed higher ratio than those in the control group (1.26±0.42 and 1.31±0.47)，and the differences were significant (allP<0.05)．Additionally，in the research group，the NAA/Cr ratios in bilateral hippocampus after treatment (1.46±0.35 and 1.43±0.41) were higher than those before treatment (1.22±0.31 and 1.19±0.42)，and the differences were significant (allP<0.05)．Conclusion Fluoxetine may change the abnormal metabolism of bilateral hippocampal neurons in post-stroke depression patients．

Fluoxetine；Post-stroke depression；Magnetic resonance spectroscopy；Hippocampus

2014年度新鄉市重點科技攻關計劃項目(編號：ZG14007)

R743.3

A

1673-5110(2017)12-0011-04