阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血患者血漿內皮素1和同型半胱氨酸水平及其對認知功能的影響研究

董 彬，薛承景，趙雅寧，李建民

·論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血患者血漿內皮素1和同型半胱氨酸水平及其對認知功能的影響研究

董 彬，薛承景，趙雅寧，李建民*

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)合并高血壓性腦出血患者血漿內皮素1(ET-1)和同型半胱氨酸(Hcy)水平變化及其對患者認知功能的影響，為臨床上OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能障礙的早期預測提供依據。方法 選取華北理工大學附屬醫院2012年12月—2014年5月收治的符合納入標準的OSAHS合并高血壓性腦出血患者77例(病例組)和單純高血壓性腦出血患者83例(對照組)，將病例組分為合并中、重度OSAHS的高血壓性腦出血患者49例，合并輕度OSAHS的高血壓性腦出血患者28例。患者均進行多導睡眠圖監測，記錄睡眠呼吸紊亂指數(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2)。采用簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)和洛文斯頓作業療法認知評定成套測驗(LOTCA)測評兩組患者的認知功能。應用放射免疫法和循環酶法分別檢測血漿內皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。結果 病例組血漿ET-1、Hcy水平高于對照組(P<0.05)。合并中、重度OSAHS的高血壓性腦出血患者血漿ET-1、Hcy水平高于合并輕度OSAHS的高血壓性腦出血患者(P<0.05)。病例組患者血漿ET-1、Hcy水平與AHI呈正相關(P<0.01)；病例組患者血漿ET-1、Hcy水平與LSaO2呈負相關(P<0.01)。與對照組比較，病例組MMSE總分、LOTCA總分及視知覺、空間知覺、運動運用、視運動組織、邏輯思維維度得分均降低(P<0.05)。與合并輕度OSAHS的高血壓性腦出血患者比較，合并中、重度OSAHS的高血壓性腦出血患者MMSE總分、LOTCA總分及定向、視知覺、空間知覺、運動運用、視運動組織、邏輯思維維度得分均降低(P<0.05)。病例組血漿ET-1、Hcy水平與MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分均呈負相關(P<0.01)。結論 OSAHS合并高血壓性腦出血患者血漿ET-1、Hcy水平升高，與患者認知功能受損有關。血漿ET-1、Hcy水平可在一定程度上反映OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能障礙的情況。

睡眠呼吸暫停,阻塞性；顱內出血,高血壓性；內皮素1；同型半胱氨酸；認知障礙

董彬，薛承景，趙雅寧，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血患者血漿內皮素1和同型半胱氨酸水平及其對認知功能的影響研究[J].中國全科醫學，2017，20(21):2578-2582.[www.chinagp.net]

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)和高血壓性腦出血是臨床常見疾病，兩者互相影響。國外學者ARZT等[1]充分證實OSAHS是出血性腦卒中的獨立危險因素。OSAHS因長期反復低氧引起的認知功能障礙也越來越受到國內外學者重視，而認知功能障礙也是腦出血患者常見的并發癥之一[2]。目前，臨床上缺乏判斷患者認知功能障礙加重的敏感指標。內皮素1(endothelin-1，ET-1)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與腦白質受損害的嚴重程度和腦皮質的受損范圍具有明顯相關性，并認為其升高與認知功能減退有關[3-4]。那么，ET-1、Hcy水平與OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能障礙的嚴重程度是否有關？其是否對臨床認知功能障礙的預測有一定指導意義？為此，本研究采用簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)和洛文斯頓作業療法認知評定成套測驗(LOTCA)測評OSAHS合并高血壓性腦出血(病例組)和單純高血壓性腦出血(對照組)患者的認知功能，同時檢測病例組和對照組患者血漿ET-1、Hcy水平，結合睡眠呼吸紊亂情況，分析血漿ET-1、Hcy水平與OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能障礙之間的關系。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)發病至入院時間在24 h內；(2)高血壓性腦出血經顱腦CT或MRI檢查證實，符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[5]；(3)高血壓性腦出血患者生命體征平穩，出血量<30 ml，未破入腦室，采用保守治療方法；(4)OSAHS均符合2011年中華醫學會呼吸病學分會的診斷標準[6]。排除標準：(1)伴有嚴重語言障礙、甲狀腺疾病、心功能不全、慢性阻塞性肺疾病；(2)有嚴重抑郁癥、精神障礙既往史、酒精或藥物依賴；(3)近3個月內服用過影響血漿Hcy水平藥物。

1.2 研究對象 選取華北理工大學附屬醫院2012年12月—2014年5月收治的符合納入標準的OSAHS合并高血壓性腦出血患者77例(病例組)和單純高血壓性腦出血患者83例(對照組)。兩組患者的年齡、性別、體質指數(BMI)、受教育年限、血壓〔收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)〕、出血部位、出血量、有無慢性病情況比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。病例組和對照組均行夜間7 h以上的多導睡眠圖(PSG)監測，根據睡眠呼吸紊亂指數(AHI)和夜間最低血氧飽和度(LSaO2)，將OSAHS分為輕、中、重度[6]，輕度：5次/h40次/h、LSaO2<80%。其中AHI是指平均每小時的呼吸暫停次數與低通氣次數相加之和[6]；睡眠過程中口鼻呼吸氣流均停止>10 s稱為呼吸暫停；呼吸氣流強度或者幅度較基礎水平降低50%以上，并伴有平均血氧飽和度較基礎水平下降4%以上稱為低通氣。再將病例組分為合并中、重度OSAHS的高血壓性腦出血患者(A亞組)49例，合并輕度OSAHS的高血壓性腦出血患者(B亞組)28例。患者均為右利手，首次發病，并在發病24 h內入院，研究對象均對本研究知情同意。研究經本院倫理委員會批準。

1.3 研究方法

1.3.1 PSG監測 患者均在監測當日禁飲酒及咖啡，停用鎮靜催眠劑及肌肉松弛等藥物，采用澳大利亞Compumedics公司生產的便攜式多導睡眠監測儀行夜間7 h以上的PSG監測，主要觀察AHI、LSaO2。

表1 兩組患者一般資料比較

注:a為χ2值；BMI=體質指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓；慢性病包括糖尿病、冠心病、高脂血癥

1.3.2 認知功能評分 分別采用MMSE、LOTCA測評患者認知功能。MMSE共包含30個條目，每個條目回答正確得1分，總分30分，得分越低，說明認知功能障礙程度越重[7]。LOTCA由6個維度(定向、視知覺、空間知覺、運動運用、視運動組織、邏輯思維)、26個條目組成，總分115分，得分越低者提示其認知功能障礙程度越重[8]。

1.3.3 血漿ET-1、Hcy水平檢測 患者均在PSG監測后清晨空腹抽取靜脈血3 ml(置于EDTA抗凝管中)，分離血漿標本，分別采用放射免疫法和循環酶法檢測血漿ET-1、Hcy水平。

2 結果

2.1 對照組與病例組血漿ET-1、Hcy水平比較 病例組血漿ET-1、Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2A亞組和B亞組血漿ET-1、Hcy水平比較A亞組血漿ET-1、Hcy水平高于B亞組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 病例組患者血漿ET-1、Hcy水平與AHI、LSaO2相關性分析 病例組患者血漿ET-1、Hcy水平與AHI〔(33.4±8.7)次/h〕呈正相關(P<0.01)；病例組患者血漿ET-1、Hcy水平與LSaO2〔(80.0±6.0)%〕呈負相關(P<0.01，見表4)。

2.4 對照組與病例組認知功能評分比較 與對照組比較，病例組MMSE總分、LOTCA總分及視知覺、空間知覺、運動運用、視運動組織、邏輯思維維度得分均降低，差異有統計學意義(P<0.05，見表5)。

2.5A亞組與B亞組認知功能評分比較 與B亞組比較，A亞組MMSE總分、LOTCA總分及定向、視知覺、空間知覺、運動運用、視運動組織、邏輯思維維度得分均降低，差異有統計學意義(P<0.05，見表6)。

2.6 病例組血漿ET-1、Hcy水平與MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分相關性分析 病例組血漿ET-1、Hcy水平與MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分均呈負相關(P<0.01，見表7)。

Table2ComparisonofET-1andHcylevelsbetweencontrolgroupandcasegroup

組別例數血漿ET-1(ng/L)血漿Hcy(μmol/L)對照組8393.4±14.220.7±5.4病例組77119.6±15.426.7±6.3t值11.2116.495P值<0.001<0.001

注：ET-1=內皮素1，Hcy=同型半胱氨酸

Table 3 Comparison of ET-1 and Hcy levels between subgroup A and subgroup B

組別例數血漿ET-1(ng/L)血漿Hcy(μmol/L)A亞組49129.4±6.430.1±5.0B亞組28102.6±10.919.9±3.1t值13.6548.701P值<0.001<0.001

注：A亞組為合并中、重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的高血壓性腦出血患者，B亞組為合并輕度OSAHS的高血壓性腦出血患者

表4 病例組血漿ET-1、Hcy水平與AHI、LSaO2相關性分析

Table 4 Correlation analysis of the case group between ET-1,Hcy levels and AHI,LSaO2

指標AHIr值 P值LSaO2r值 P值血漿ET-10.675<0.001-0.630<0.001血漿Hcy0.929<0.001-0.887<0.001

注：AHI=睡眠呼吸紊亂指數，LSaO2=夜間最低血氧飽和度

表5 病例組與對照組MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分比較±s，分)

注：MMSE=簡易智能精神狀態檢查量表，LOTCA=洛文斯頓作業療法認知評定成套測驗

表6 A亞組與B亞組MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分比較±s，分)

表7 病例組血漿ET-1、Hcy水平與MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分相關性分析

3 討論

本研究顯示，OSAHS合并高血壓性腦出血患者血漿ET-1、Hcy水平進一步升高，且二者水平與OSAHS病情嚴重程度或低氧程度有關。OSAHS合并高血壓性腦出血患者夜間反復發生睡眠呼吸暫停和間歇性低氧，腦血流量銳減，類似于缺血/再灌注損傷，可啟動氧化應激反應，破壞血管內環境的穩定性，通過活化氧化還原敏感基因，使ET-1分泌增加，直接損害血管內皮。由于睡眠過程中上氣道阻塞，當阻塞發生時促使胸腔負壓異常增大，導致靜脈回流增加，造成剪切力增大，反復的缺氧和剪切力對血管內皮功能造成損害[9]。OSAHS合并高血壓性腦出血患者夜間反復發生低氧血癥引起氧化應激反應，使NO活性降低，低氧血癥影響了Hcy代謝中的再甲基化過程，導致Hcy水平升高[10]。

本研究結果顯示，OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能進一步降低，且降低程度與OSAHS病情嚴重程度有關，說明OSAHS可以加重高血壓性腦出血導致的認知功能障礙。認知功能障礙是指概括、判斷、計算、綜合和解決問題能力降低。在老年人中,近20%的癡呆和認知功能減退與腦卒中相關[11]。本研究中，病例組血漿ET-1、Hcy水平均高于對照組，MMSE總分、LOTCA總分及視知覺、空間知覺、運動運用、視運動組織、邏輯思維維度得分均低于對照組，A亞組血漿ET-1、Hcy水平均高于B亞組，MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分均低于B亞組。本研究還發現，病例組患者血漿ET-1、Hcy水平與AHI均呈正相關，與LSaO2均呈負相關，血漿ET-1、Hcy水平與MMSE總分、LOTCA總分及其各維度得分均呈負相關；說明血漿ET-1、Hcy水平與OSAHS疾病嚴重程度呈正相關，當OSAHS病情越嚴重，血漿ET-1、Hcy水平越高，患者認知功能障礙越嚴重。

國外學者研究認為，血Hcy能顯著降低內皮依賴性血管舒張反應進而導致血管內皮功能受損[12]，誘導氧化應激反應，說明血Hcy通過損傷腦血管內皮來促使ET-1分泌增加，從而共同參與了OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能障礙的發生發展。國外學者在大鼠的實驗研究中證實，血Hcy水平升高與腦白質受損嚴重程度及腦皮質的受損范圍具有顯著相關性，認為血Hcy水平升高與認知功能減退有關，尤其是額葉的執行功能減退更為明顯，其機制可能與高同型半胱氨酸血癥導致動脈粥樣硬化有關[4]。當機體處于病理狀態時，如OSAHS合并高血壓性腦出血引起低氧時，機體的ET-1合成和釋放大量增加，進一步加重腦損傷，并且血漿ET-1水平隨病情嚴重程度而改變。有研究表明，血漿ET-1水平與機體的認知功能障礙具有顯著正相關關系[13-14]。國外學者研究結果認為，血漿Hcy水平升高可以促進動脈粥樣硬化，引起腦白質疏松及腦萎縮等，從而引起認知功能障礙[15]。有研究認為，血漿ET-1、Hcy水平升高可能是OSAHS導致腦卒中患者認知功能受損的原因之一[9]，本研究結果與之相似，說明血漿ET-1、Hcy水平可以用來評估OSAHS合并高血壓性腦出血患者的認知功能受損情況。

綜上所述，OSAHS合并高血壓性腦出血患者血漿ET-1、Hcy水平能對其認知功能受損情況起到警示作用，以免延誤治療時機，影響患者預后。然而，是否可以通過控制血漿ET-1、Hcy水平來降低OSAHS合并高血壓性腦出血患者認知功能障礙發生率和認知功能受損的嚴重程度，尚有待于進一步研究。且本研究樣本量較小，有待今后擴充樣本量進一步研究。

作者貢獻：董彬進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；薛承景、趙雅寧進行試驗實施、評估、資料收集；李建民進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李婷婷)

The Changes of Plasma Endothelin-1 and Homocysteine in Patients of Hypertensive Cerebral Hemorrhage Combined Obstructive Sleep Apnea Hypopnea and Its Effects on Cognitive Dysfunction

DONGBin，XUECheng-jing，ZHAOYa-ning，LIJian-min*

NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital，Tangshan063000，China

*Correspondingauthor:LIJian-min，Director,Chiefphysician；E-mail:nitu0709@126.com

Objective To investigate the changes of plasma endothelin-1 and homocysteine in patients of hypertensive cerebral hemorrhage combined obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS) and its effects on cognitive dysfunction.Methods From December 2012 to May 2017,77 patients with OSAHS combined hypertensive cerebral hemorrhage of North China University of Science and Technology Affiliated Hospital were chosen as case group and 83 hypertensive cerebral hemorrhage patients without OSAHS during the same period were collected as control group.Case group were divided into moderate or severe OSAHS complicated with hypertensive intracerebral hemorrhage(n=49) and mild ones(n=28).All patients underwent polysomnography and recorded AHI and LSaO2.The cognitive dysfunction was evaluated with MMSE,LOTCA;the levels of plasma endothelin-1 and homocysteine were determined by radiation immunization and cyclic enzymatic method.Results Compared with the control group,the levels of plasma endothelin-1 and homocysteine were higher in case group(P<0.05);the plasma levels of endothelin-1 and Hcy in patients with moderate or severe OSAHS complicated with hypertensive intracerebral hemorrhage were higher than that mild ones(P<0.05);plasma endothelin-1 and homocysteine levels were respectively negatively correlated with AHI,while respectively negative correlated with LSaO2in case group(P<0.01).Compared with the control group,the total scores of MMSE and LOTCA and each dimension score except directional dimesion score were lower in case group(P<0.05);MMSE and LOTCA total scores and each dimension score of LOTCA of patients with moderate or severe OSAHS complicated with hypertensive intracerebral hemorrhage were lower than mild ones(P<0.05);plasma endothelin-1 and homocysteine levels were respectively negatively correlated with MMSE and LOTCA total scores and each dimension score of LOTCA in case group(P<0.05).Conclusion Plasma endothelin-1 and homocysteine level in patients with OSAHS complicated with hypertensive cerebral hemorrhage increase,which is related to the cognitive dysfunction of patients;the changes of plasma endothelin-1 and homocysteine can evaluate cognitive dysfunction for OSAHS combined hypertensive cerebral hemorrhage patients.

Sleep apnea，obstructive；Intracranial hemorrhage，hypertensive；Endothelin-1；Homocysteine；Cognition disorders

河北省教育廳重點課題(ZD2012046)

R 563.8

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.21.y06

2017-01-29；

2017-03-31)

063000河北省唐山市，華北理工大學附屬醫院

*通信作者：李建民，院長，主任醫師；E-mail:nitu0709@126.com