HAG聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征臨床效果及安全性分析

劉艷芬 馮志剛 訾建杰 劉欣 張成俠

HAG聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征臨床效果及安全性分析

劉艷芬 馮志剛 訾建杰 劉欣 張成俠

目的 探討高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子(HAG)聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征臨床效果并對安全性進行評價。方法 86例骨髓異常增生綜合征患者隨機分為HAG組和聯合組，每組43例。HAG組采用高三尖杉酯堿靜脈滴注，1 mg/d，1次/d，阿糖胞苷靜脈滴注，2 mg/kg，1次/d，粒細胞集落刺激因子300 μg/d，靜脈滴注，1次/d，3種藥物均連續使用14 d。聯合組在HAG組治療基礎上加用地西他濱，靜脈滴注，15 mg/m2，連續輸注3 h以上，每8 小時1次，連用3 d。觀察2組患者治療前后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平；觀察2組不良反應發生情況及復發率；隨訪至2016年1月，觀察2組總體生存時間和無病生存時間，并繪制生存曲線。結果 2組治療后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于治療前，且聯合組高于HAG組，差異均有統計學意義(P<0.05)。聯合組療效優于HAG組，差異有統計學意義(U=2.118，P<0.05)。聯合組完全緩解率和總有效率明顯高于HAG組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組血小板減少、腹瀉、肝功能損傷發生率比較，差異無統計學意義(P<0.05)。聯合組肺部感染、惡心嘔吐、發熱的發生率明顯高于HAG組，復發率明顯低于HAG組，差異均有統計學意義(P<0.05)。隨訪至2016年1月，HAG組死亡14例，聯合組死亡6例，聯合組總體生存時間和無病生存時間顯著高于HAG組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 HAG聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征可以顯著改善患者血管內皮生長因子和相關血細胞水平，延長患者生存時間，降低病死率，臨床效果顯著。

骨髓增生異常綜合征；地西他濱；治療結果

骨髓增生異常綜合征是一組異質性的造血系統的克隆性疾病，多由遺傳、表觀遺傳或衰老造血干細胞微環境的改變而發病，一般分為低風險和高風險骨髓增生異常綜合征，是中老年人最常見的血液系統惡性腫瘤[1，2]。骨髓增生異常綜合征的病理生理包括正常的造血功能的抑制和減少髓系祖細胞分化，與外周血細胞減少的主要后果和增加風險進化在急性髓系白血病。雖然目前生物學的了解增加導致改善患者風險分層和預后、但臨床治療進展相對滯后[3]。異基因造血干細胞移植是唯一可能根治性治療骨髓增生異常綜合征的方法，但廣泛應用后高淋巴增殖性疾病風險和高病死率成為其臨床推廣應用的阻礙[4]。研究發現，去甲基化制劑可以改變實體瘤患者的甲基化狀態，提高臨床療效[5]。本研究通過高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子(HAG)聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征，探討其治療效果并對安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2015年1月我院住院治療的骨髓異常增生綜合征患者86例，其中男49例，女37例；年齡25～72例，平均年齡(53.6±6.3)歲；病程1.5～7.2年，平均病程(4.3±1.2)年；分型：難治性貧血伴原始細胞增多-2 53例，難治性貧血伴原始細胞增多-1 23例，骨髓喪生異常綜合征轉化急性髓系白血病7例，慢性-單核細胞白血病3例；國際骨髓增生異常綜合征預后積分系統(IPSS)評價：中危-1 28例，中危-2 47，高危11例；骨髓增生活躍程度：明顯活躍28例，活躍35例，非活躍23例；合并疾病：冠心病23例，高血壓21例，糖尿病14例。患者根據隨機數字表分為HAG組和聯合組，每組43例。HAG組中，男24例，女19例；年齡26～71例，平均年齡(54.3±6.5)歲；病程1.5～7.2年，平均病程(4.2±1.1)年；分型：難治性貧血伴原始細胞增多-2 27例，難治性貧血伴原始細胞增多-1 11例，骨髓喪生異常綜合征轉化急性髓系白血病4例，慢性-單核細胞白血病1例；IPSS評價：中危-1 15例，中危-2 22例，高危6例；骨髓增生活躍程度：明顯活躍14例，活躍17例，非活躍12例；合并疾病：冠心病11例，高血壓10例，糖尿病7例。聯合組中，男25例，女18例；年齡25～72例，平均年齡(53.4±6.0)歲；病程1.5～7.1年，平均病程(4.4±1.3)年；分型：難治性貧血伴原始細胞增多-2 26例，難治性貧血伴原始細胞增多-1 12例，骨髓喪生異常綜合征轉化急性髓系白血病3例，慢性-單核細胞白血病2例；IPSS評價：中危-1 13例，中危-2 25，高危5例；骨髓增生活躍程度：明顯活躍14例，活躍18例，非活躍11例；合并疾病：冠心病12例，高血壓11例，糖尿病7例。2組患者性別比、平均年齡、病程、分型、IPSS評價、骨髓增生活躍程度、合并疾病等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①入選患者均符合“骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(2014年版)”[6]相關診斷標準；②患者意識清楚，能配合臨床診療；③患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書；④經過醫院臨床試驗倫理委員會審查批準。

1.2.2 排除標準：①伴發其他惡性腫瘤者；②肝腎功能異常者；③患者意識不清或有精神疾患不能配合診療者；④治療前經過成分輸血、造血生長因子、免疫調節治療、去甲基化藥物、化療或造血干細胞移植等治療；⑤對治療藥物成分過敏者；⑥妊娠期女性和哺乳期產婦；⑦患者和(或)家屬不同意進行治療或中途退出者。

1.3 治療

1.3.1 HCG組：采用高三尖杉酯堿(辰欣藥業股份有限公司，1 ml∶1 mg)+阿糖胞苷(海正輝瑞制藥有限公司)+粒細胞集落刺激因子(協和發酵麒麟株式會社)進行治療。高三尖杉酯堿采用靜脈滴注，1 mg/d，1次/d，加入5%葡萄糖注射液250 ml緩慢滴注，連續使用14 d；阿糖胞苷采用靜脈滴注，2 mg/kg，1次/d，連續使用14 d；粒細胞集落刺激因子300 μg/d靜脈滴注，1次/d，連續使用14 d。

1.3.2 聯合組：在HAG組治療基礎上加用地西他濱(正大天晴藥業集團股份有限公司)，靜脈滴注，劑量為15 mg/m2，連續輸注3 h以上，每8 小時1次，連用3 d。

1.4 觀察指標 (1)觀察2組患者治療前后血管內皮生長因子、血小板和血紅蛋白水平，白細胞計數；(2)觀察2組不良反應發生情況及復發率；(3)隨訪至2016年1月，觀察2組總體生存時間和無病生存時間，并繪制生存曲線。

1.5 療效判定 參照骨髓增生異常綜合征國際工作組制定的療效標準[7]：完全緩解：骨髓中原始細胞所占比例≤5%，且所有細胞系均恢復正常，外周血象恢復正常且無原始細胞；部分緩解：經過治療后患者骨髓中原始細胞比例較治療前減少至少50%，但仍>5%；疾病穩定：患者經治療后各項指標均有改善，但未達到部分緩解的標準，且至少8周無疾病進展證據；治療失敗：患者治療期間出現死亡或疾病進展。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結果

2.1 2組治療前后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平比較 2組治療前血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組治療后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于治療前，且聯合組高于HAG組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與HAG組比較，#P<0.05

2.2 2組療效比較 聯合組療效優于HAG組，差異有統計學意義(u=2.118，P<0.05)。聯合組完全緩解率和總有效率明顯高于HAG組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 n=43，例(%)

注：與HAG組比較，*P<0.05

2.3 2組不良反應及復發率比較 2組血小板減少、腹瀉、肝功能損傷發生率比較，差異無統計學意義(P<0.05)。聯合組肺部感染、惡心嘔吐、發熱發生率明顯高于HAG組，復發率明顯低于HAG組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組不良反應經對癥治療后均有好轉。見表3。

表3 2組不良反應及復發率比較 n=43，例(%)

注：與HAG組比較，*P<0.05

2.4 2組隨訪情況 隨訪至2016年1月，HAG組死亡14例，聯合組死亡6例，聯合組總體生存時間和無病生存時間顯著高于HAG組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4，圖1。

表4 2組總體生存時間和無病生存時間比較 n=43，月，±s

注：與HAG組比較，*P<0.05

3 討論

骨髓增生異常綜合征是一種以血細胞減少和衰弱傾向發展的急性髓系白血病[8]。其發病原因多于腫瘤家族史及增加肉類的攝入量有關，接觸農藥、殺蟲劑、除草劑，肉類蛋類每周攝入增加，酒精攝入量增加均可增加其發病風險[9]。目前骨髓增生異常綜合征的治療仍存在一定爭議，藥物治療缺乏大型多中心臨床試驗對生存影響的證據，而異基因造血干細胞移植盡管有一定優勢，但其殘留的細胞遺傳學異常增加患者非復發死亡率[10，11]。本研究采用HAG聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征取得了良好的試驗效果。

圖1 2組生存曲線圖

HAG治療主要藥物是高三尖杉酯堿、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子。高三尖杉酯堿具有抗腫瘤特性的植物生物堿，具有防止蛋白質合成的初始伸長步獨特的作用機制，已經廣泛應用于治療慢性粒細胞白血病，急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征[12]。阿糖胞苷具有抑制細胞DNA合成，干擾細胞增殖的作用，其聯合地西他濱對單用地西他濱治療的老年急性髓系白血病效果不佳的患者，具有提高緩解率，減少并發癥的作用[13]。粒細胞集落刺激因子的作用為動員骨髓中性粒細胞移行至外周血中，促進骨髓中粒細胞前體分化和增殖，增強中性粒細胞的作用[14]。HAG治療骨髓增生異常綜合征是一種臨床常用的治療手段。Xie等[15]對2 314例進行HAG治療的骨髓增生異常綜合征患者進行薈萃分析發現，HAG治療完全緩解率高于密集化療，早期病死率、骨髓抑制發生率也較低，說明HAG方案較化療更有效，且有更好的耐受性。Xiao等[16]對24例骨髓增生異常綜合征患者進行HAG治療，發現整體回應率為79%，一個完全緩解率58.3%，部分緩解率20.7%，中位總生存期(OS)為36.2個月，估計的3年總生存率為45.8%，說明HAG治療可顯著提高骨髓增生異常綜合征患者，尤其是具有良好和中間細胞遺傳學的患者。本研究發現，2組治療后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。

地西他濱為一種2’-脫氧胞苷類似物，作用于細胞增殖期，使臨床應用廣泛的DNA甲基化抑制劑，可以引發甲基化導致的表觀遺傳沉默的腫瘤抑制基因在體外和體內連續激活[17]。Wu等[18]對135例急性髓系白血病患者采用地西他濱聯合HCG進行治療發現，患者中位生存時間為23.8個月，24個月總生存率為48.9%。Finelli等[19]發現地西他濱可以提高骨髓異常增生綜合征患者外周血細胞水平，改善生活質量，減少或消除輸血的需要，延緩白血病的演變，延長總體生存時間。本研究發現，聯合組治療后血管內皮生長因子、白細胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于HAG組，差異均有統計學意義(P<0.05)。聯合組療效優于HAG組，差異有統計學意義(u=2.118，P<0.05)。聯合組完全緩解率和總有效率明顯高于HAG組，差異有統計學意義(P<0.05)。聯合組肺部感染、惡心嘔吐、發熱的發生率明顯高于HAG組，復發率明顯低于HAG組，差異均有統計學意義(P<0.05)。隨訪至2016年1月，HAG組死亡14例，聯合組死亡6例，聯合組總體生存時間和無病生存時間顯著高于HAG組，差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，HAG聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征可以顯著改善患者血管內皮生長因子和相關血細胞水平，延長患者生存時間，降低病死率，臨床效果顯著。

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Therapeutic effects and safety of HAG combined with decitabine on myelodysplastic syndrome

LIUYanfen,FENGZhigang,ZIJianjie,etal.

DepartmentofHematology,TanshanMunicipalPeople’sHospital,Hebei,Tangshan063001,China

Objective To investigate the therapeutic effects of homoharringtonine+aracytidine+granulocyte colony-stimulating factor (HAG) combined with decitabine on myelodysplastic syndrome, and to evaluate its safety.Methods Eighty-six patients with myelodysplastic syndrome were randomly divided into HAG group and combination treatment group,with 43 patients in each group.The patients in HAG group were treated with homoharringtonine by intravenous drip, 1mg/d, 1 time/d, aracytidine by intravenous drip,2mg/kg,1 time/d,granulocyte colony-stimulating factor by intravenous drip,300g/d,1 time/d, for 14 days.However,the patients in combination treatment group,on the basis of HAG group,were treated with decitabine by intravenous infusion, 15mg/m2,continuous infusion for 3 hours or more,1 time/8 hours,for 3 days.The changes of vascular endothelial growth factor, white blood cell,platelet and hemoglobin levels were observed before and after treatment,moreover, the incidence rate of adverse reactions and relapse rate were observed and compared between two groups. The patients in both group were followed up until January 2016,and the overall survival time and disease free survival time were observed,besides, the survival curve was drawn.Results After treatment the levels of vascular endothelial growth factor,white blood cell,platelet and hemoglobin in both groups were significantly higher than that before treatment,moreover, which in combination treatment group were significantly higher than those in HAG group (P<0.05).The therapeutic effects in combination treatment group were superior to those of HAG group (U=2.118,P<0.05).The complete remission rate and total effective rate in combination treatment group were significantly higher than those in HAG group (P<0.05). However there were no significant differences in the incidence rates of thrombocytopenia,diarrhea,liver function injury between two groups (P>0.05). After follow-up till January 2016,14 patients died in HAG group, however,only 6 patients died in combination treatment group.Moreover the overall survival time and disease-free survival time in combination treatment group were significantly higher than those in HAG group (P<0.05).Conclusion The HAG combined with decitabine in treatment of myelodysplastic syndrome can significantly improve the levels of vascular endothelial growth factor and related blood cells,prolong the survival time of patients,reduce death rate,with obvious clinical effects.

myelodysplastic syndrome; decitabine; treatment outcome

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.003

063001 河北省唐山市人民醫院血液科

R 551.3

A

1002-7386(2017)15-2254-04

2017-02-18)