新農藥研發進展與趨勢

張立新

(沈陽化工大學， 遼寧 沈陽 110142)

新農藥研發進展與趨勢

張立新

(沈陽化工大學， 遼寧 沈陽 110142)

介紹了新農藥研發的進展及趨勢；盡管全球農藥市場銷售額持續增長，但由于對化合物的活性、選擇性和環境安全性指標要求的提高而使得新品種研發的難度逐漸增加；隨著醫藥、農藥研發方法的融合以及合成技術、生測手段的進步，合理藥物設計，如基于結構和基于配體的藥物設計方法的應用，將會進一步增強.

新農藥研發； 合理藥物設計； 進展； 趨勢

1 新農藥研發的意義和必要性

人口、糧食、能源、環境是當前擺在人類面前的突出問題.到2040年，世界人口預計將達到85億，其結果是有25億多的人口需要解決糧食問題.隨著世界人口的不斷增加，耕地面積的不斷減少，人類必須將世界上現有農作物的產量再提高3倍，才能滿足人口增長對糧食的需要，而靠增加可耕地面積來增加糧食是非常有限的，主要手段還是要靠現代農業整合最新科技，以改進農藥、種子、肥料、栽培技術和機械化水平來提高農作物產量.據統計，目前全球使用農藥后，每年仍有35 %的農作物損失，如果離開農藥，損失則高達70 %，因此，農藥的重要性不言而喻.

由于病菌、害蟲、雜草種群的演替以及對農藥抗藥性的產生，需要不斷研發新的農藥品種來保護作物.同時，隨著全人類文明程度的提高，環境保護意識的不斷加強，高毒農藥大量使用造成的負面影響已引起人們的廣泛關注.2007年國家全面禁止甲胺磷等5種高毒有機磷農藥在農業上使用，2009年又禁止使用23種高毒農藥，禁止和限制在蔬菜、果樹、茶葉、中草藥材上使用19種農藥，這標志著我國農業植保進入了高毒后時期.所以，在強調高活性的同時，高效低毒、安全性高的新農藥品種是農藥科研工作者開發的主要目標.

經過50年的發展，農藥的施用劑量已經從20世紀60年代的平均1 kg/hm2降至當前的平均10 g/hm2，這僅僅是以前施用量的1 %.造成這種農藥應用革命性突破的主要原因是一些優秀農藥品種的發現，如：磺酰脲類除草劑，煙堿類、魚尼丁類殺蟲劑，三唑類、丙烯酸酯類殺菌劑等.這些優秀農藥的問世在當時幾乎都引起了新農藥創制領域的世界性研發熱潮；一個具有全新結構或全新作用機制的新農藥品種在開發后，往往會迅速占據龐大的市場份額，并為其研發者帶來豐厚的利潤.

2 國內外農藥市場及研發現狀

2.1 國內外農藥市場現狀

(1) 國內外農藥市場增長迅猛：據英國Phillips McDougall公司不完全統計，2012年世界化學農藥的銷售額大約為470億美元，而2011年這一數據約為440億美元；中國農藥市場在2012年世界農藥市場增長最快的20個國家里排在第10位，與2007年相比漲幅約為6 %.全球化學農藥銷售額變化趨勢如圖1所示.

圖1 全球化學農藥銷售額變化趨勢

(2) 全球新農藥品種上市的數量逐漸減少：統計1998年到2013年公開的新農藥品種ISO通用名數量，可以看出最近10余年投入市場的新農藥品種數量的總趨勢是減少的.以年代進行劃分統計，20世紀80年代、90年代的年均推出新品種數目分別為12.3個、12.7個，21世紀前10年年均品種為10.3個.1998～2013年新農藥品種獲得ISO通用名的數量及變化趨勢如圖2所示.

圖2 1998～2013年新農藥品種獲得ISO通用名的數量及變化趨勢

造成這種現象的主要原因是：受到農藥抗性、環保要求提高以及原料成本上漲的影響，發現一個高效農藥有效成分的研發成本持續增長(從1995年的1.52億美元增長到2005年的2.56億美元)，并且需要篩選的化合物數量也在持續增加(從1995年的52 500個增長到2005年的140 000個).

(3) 全球農藥研發總投入在不斷持續增長：據不完全統計，2011年全球部分農藥企業的研發總投入是23.28億美元，2012年增至29.43億美元；其中大約1/3花費在研發新品種上，1/3在登記后開發，1/3在新品種開發和監管方面.圖3為世界14家主要農藥公司在2011年及2012年的研發投入狀況.

圖3 世界14家主要農藥公司在2011年及2012年的研發投入狀況

2.2 國內外新農藥研發現狀

2.2.1 新農藥創制的特點

新農藥創制具有周期長、投資大、成功率低、風險高等特點.在西方發達國家，一個新農藥品種從高活性化合物發現直至商品化通常需要10年時間，需要合成和篩選至少140 000個化合物(年成功率：1956，1/1 800；1964，1/3 600；1970，1/8 000；1972，1/10 000；1977，1/12 000；1980，1/20 000；1995，1/52 500；1999，1/80 000；2000，1/139 429；2005～2008，1/140 000)，耗資2.56億美元(1995，1.52億美元；2000，1.84億美元；2005～2008，2.56億美元).而在目前，僅有科學技術非常發達的美國、英國、德國、法國、瑞士、日本等國家才完全具備研制新農藥品種的綜合實力和水平.新農藥創制在某種程度上也反映出該國的科學技術水平，因此，全球公認新農藥創制研究不僅難度大、周期長，而且風險高——有任何不符合人類安全、環境生態安全的問題，就會前功盡棄，利潤大——若研制成功，不僅收回投資，還有豐厚回報.因此，該研究領域的競爭十分激烈.圖4為國外某跨國公司研發一個新農藥品種的研發費用總體構成，其中創制一個新農藥品種的研究費用就已達到0.85億美元，占研究開發總費用(2.56億美元)的1/3.

圖4 國外某跨國公司研發一個新農藥品種的研發費用總體構成

圖5為日本農藥公司的明星產品——殺蟲劑氟蟲酰胺(魚尼丁類殺蟲劑)的研發歷程.氟蟲酰胺是日本農藥公司于1998年研制，并于2007年上市的鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑.最早Tsuda 博士于1989 年在日本大阪府立大學報道了一系列吡嗪二酰胺類化合物，代表化合物具有一定的殺菌活性及除草活性，并以其為除草劑申請了日本專利；之后日本農藥公司以該化合物為先導，繼續研究以期獲得活性更好的除草劑；在1993年新化合物篩選期間，意外發現了一種結構全新的化合物——鄰苯二甲酰胺類化合物，雖然該類化合物對其他種類的害蟲，例如半翅目，沒有殺蟲活性，且殺蟲活性并不令人滿意，但其作用機理獨特，化學結構新穎；日本農藥公司以該類化合物作為二次先導進行進一步優化，在1993～1998年間共合成數千個鄰苯二甲酰胺類化合物進行生物活性測試、篩選，并通過構效關系研究，最終于 1998年發現了氟蟲酰胺.從1989年對吡嗪二酰胺類化合物開始研究到1993年先導化合物發現，經歷了4年；從1993年先導化合物發現到1998年氟蟲酰胺的發現，經歷了5年；從1998年氟蟲酰胺的發現到2007年上市，經歷了9年，前后共計18年的時間，才成功完成了氟蟲酰胺的商品化.由此可見一個作用機理獨特、化學結構新穎的新農藥品種的成功開發周期之長；然而其市場回報也是極其豐厚的，據報道，氟蟲酰胺僅在2014年的全球年銷售額就已達到5.3億美元.

圖5 氟蟲酰胺研發歷程

2.2.2 新農藥創制的研發流程和研發策略

國內外從事新農藥創制的研發機構都有各自一套大同小異的研發流程.一般而言，按照工作的性質可將其專業分為：化學化工、農學、生物學(包括分子生物學、基因組學等)、計算機與統計學、安全評價(毒理學)、環境安全評價等；各專業之間互相配合，相互交錯，互相促進與牽制.嚴密的程序是為了取得高效、優質的開發效果.按照開發時間順序來分，新農藥品種自研制到最終商品化通常要經歷以下4個階段：先導化合物的發現和優化(確立靶標、離體及活體生測試驗)、前期開發階段(大田試驗、工藝研究、劑型研究、急性毒理試驗)、后期開發階段(車間生產、代謝和殘留研究、慢性毒理試驗)、登記上市.各個階段相互交叉，互為補充，也可同時進行.值得注意的是，在新農藥創制與開發的各個階段中，專利申請與布局始終貫穿全局，這為新產品的順利開發以及研發公司的利益最大化提供了強有力的法律保障.圖6為新農藥創制的一般研發流程.

圖6 新農藥創制的一般研發流程

目前世界上各大跨國公司采取的主流研發策略基本為全新結構創新結合ME-TOO模式，而中小研發機構則主要采取ME-TOO模式進行研究(尤其是國內企業).ME-TOO模式仍然是當前快速發現高活性先導化合物行之有效的方法，因此,在各個公司之間，專利的快速跟蹤是極其普遍的現象.由于跨國公司在資源整合、市場開發推廣等方面具有一般中小企業難以企及的優勢，因此在很多情況下，跨國公司研發的新產品往往可以取得后來者居上的效果[如杜邦公司在后研發的魚尼丁類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，其市場份額(14.80億美元/年，2014)遠優于日本農藥公司在先研發的同類殺蟲劑氟蟲酰胺(5.30億美元/年，2014)]；另外，一些以全新結構創新為主的日本中小公司(如組合化學、三井化學等)，由于能力不足或相關業務不熟悉，往往會在后期國際市場推廣中與跨國公司合作，共同開發新產品，實現雙贏，這點值得中國企業學習與借鑒.

2.2.3 中國新農藥創制工作取得的成績與不足

新中國成立以來，我國的科研開發能力大大加強，我國的新農藥創制工作也取得了令人矚目的快速發展，我國的農藥科技創新平臺也初具規模.目前國內參加新農藥創制研究的主要單位有沈陽化工研究院、湖南化工研究院、浙江化工研究院、中科院上海有機化學研究所、南開大學、華東理工大學、華中師范大學、貴州大學、江蘇省農藥研究所、上海市農藥研究所、北京農業大學、揚農化工股份有限公司、大連瑞澤生物科技有限公司等.另外，據不完全統計，從“七五”(1985～1989年)以來，我國創制并已登記或生產的農藥品種有50個，其中殺蟲劑14個，占28 %，殺菌劑25個，占50 %，除草劑8個，占16 %，植物生長調節劑3個，占6 %.在這50個農藥品種中，其中“七五”期間創制的1個，占2 %，“八五”、“九五”(1990～1999年)期間創制的21個，占42 %，“十五”以后創制的28個，占56 %.

然而，同國外跨國公司相比，我國的新農藥創制工作仍然存在著很大的差距，集中表現為：創制品種占市場份額大多比較少(目前尚無年銷售過億元人民幣或進入國際市場的新藥)，國際市場影響力低；缺少具有獨特之處的品種，利潤率較低，即使是已經獲得登記、開始銷售的品種，也往往因性價比或者產品特性等因素而銷售額較低，市場競爭力較差；農藥公司小而分散，同國外大公司相比，缺少集團優勢，市場競爭力差；農藥創制人員經驗不足(包括選題、研發流程、階段評估等)；部分創制新藥起點低，技術含量低；缺乏有創新經驗的技術帶頭人.

3 新農藥研發的變化趨勢

農藥是與人類生存活動緊密相關的一類重要化學品.20世紀90年代以來，農藥安全性的各項標準趨于嚴格化，并且隨著農藥抗藥性壓力的不斷增大，淘汰了部分農藥品種，也研發出了許多新品種投入市場，因而農藥工業及農藥市場一直處于不斷更新的動態發展中.在這種背景下，誰能夠把握發展趨勢，誰就能引領新農藥創制開發的新潮流，進而誰就能主宰農藥市場.近年來，國內外新農藥研發顯示出下列趨勢，值得關注.

(1) 技術指標要求的變化：從化學農藥本身的發展趨勢而言，化學農藥已進入一個超高效、安全的新時代.現代農業要求新農藥品種具有更高的活性或對抗性病蟲草害有更優良的活性、更高的安全性、更大的活性/毒性安全區間以及新穎的作用機制.

(2) 登記要求的變化：近年來，農藥研發機構面臨著一項重大的挑戰——部分老品種因不適應當前的技術指標要求而不得不退市，而新品種登記的難度比以往更大，并且對安全的要求從對動植物本身的安全性轉而關注對整體環境的行為.然而，挑戰也帶來機會，特別表現在農藥市場對具有新作用機制的新品種有著持續的需求；另外，產品的精細化、劑型的專業化、利潤率的空間增加以及研發過程的復雜化，使得公司之間更愿意協同合作.

(3) 生物技術(手段)的發展變化：由于生物技術的發展，曾幾何時，轉基因作物和草甘膦的搭配被認為對農藥市場有很大的沖擊，然而實踐證明，雜草對草甘膦也會產生抗性，因而，農藥市場仍然需要新的化學活性分子以解決抗性問題.目前生物農藥呼聲很高，其不僅迎合了公眾的偏好，也有著其自身的特點，如與化學農藥相比可以在更接近收獲期使用；然而生物農藥目前僅占世界農藥產量很小的一部分，同時對大多數農業有害生物的防治(生物農藥防治譜較窄)，特別是大面積的快速防治仍然顯得無能為力，所以，當前化學農藥仍然是農藥界的主力軍，而生物農藥則與化學農藥共用共存，互為補充.

(4) 農藥創制與醫藥研發的技術交融：農藥、醫藥同為化學活性分子，二者有著許多相似性和共同點，因而，醫藥和農藥的研發技術、研發手段可以互相借鑒.這在國外跨國公司新藥研發過程中表現尤為明顯:首先，表現在合成/測試技術互相借鑒，如現代有機合成技術應用、平行合成、自動合成、自動分離純化技術應用、高通量篩選等；其次，農藥創制與醫藥創制共用“設計-合成-測試-分析-設計”循環(DSTA cycle)模式；第三，借鑒醫藥研發的利平斯基五規則(bioavailability)應用到農藥研發的農化五規則；利平斯基規則主要考量的是藥物在體內的吸收即口服利用度，而農化五規則主要考量的是農藥活性成分在動植物環境土壤等之間的傳導吸收過程；第四，多晶型研究；晶型研究不僅關乎活性成分的溶解度，還關系到活性成分的穩定性；在醫藥研發中申請晶型專利可以有效延長活性成分的法律保護期；晶型研究還關乎活性成分的持效期，醫藥需要較快的代謝出體外，例如理想的口服藥物是每天服用一次，而農藥活性成分則需要較長的持效期以延長施藥間隔，降低農業生產成本.

(5) 合成技術的變化：一般合成農藥分子常用的反應主要包括經典的雜環合成/還原氨化/酰胺化/格氏試劑/醚化等.隨著有機合成技術進步，農藥分子合成技術也取得了極大的進步和拓展，如金屬催化/有機小分子催化，特別是碳碳交叉偶聯反應(Suzuki/Heck/Negishi/Stille等)以及手性合成技術在農藥分子合成領域中得到了越來越廣泛的應用.

4 新農藥創制具體途徑與方法的變化趨勢

新農藥品種自研制到最終商品化通常要經歷前述4個階段，其中先導化合物的發現與優化是整個新農藥創制的核心基礎，而尋找和研究先導化合物是新農藥創制過程中的核心環節.先導發現的傳統方法通常有4種途徑：隨機篩選、農藥文獻、天然活性物質模擬、以配體結構為基礎的分子設計.近些年，隨著計算機輔助藥物設計(CADD)的興起，出現了一些新的研究方法，如基于受體結構和基于配體的合理藥物設計，其中在醫藥研究中常見的骨架躍遷策略、虛擬篩選策略被認為是在新農藥創制中最具實效的研究策略.

4.1 傳統方法

(1) 隨機篩選.隨機篩選是最經典的藥物篩選方式.它具有非定向性和廣泛性的特征.活性分子設計來源于已有的知識和經驗，包括合成的可行性、原料和中間體的可供性、已研究過的各種化合物的生物活性等.隨機合成的重點放在新穎化學結構方面，主要通過組合合成、中間體衍生化、亞結構連接等方法.國外許多大的農藥公司通常也采用從其它醫藥公司或高校購買化合物進行篩選，以減少藥物開發成本.另外，隨機篩選往往通過一種或多種生物試驗手段篩選評價化合物.

(2) 農藥文獻.屬ME-TOO模式.通過了解最新的與農藥相關的論文及專利，對具有生物活性的、結構新穎的論文或專利中代表化合物進行合成，研究其作用特點，尋找和發現結構新穎或具有新作用機制的先導化合物.

(3) 天然生物活性物質模擬.自然界的生物種類繁多，在漫長的進化過程中，產生了大量組成多樣、結構不同的具有生物活性的天然物質；其作用方式多種多樣，并具有較好的環境相容性.然而大多數天然產物結構復雜，不易合成，對光不穩定，或極易揮發，通常不能直接作為農藥使用.天然活性物質會給新農藥分子設計提供許多有用的信息，通過對天然化合物結構進行大幅度的改變，有望開發出全新結構的農藥品種，是新農藥創制研究中有效的途徑之一.據報道世界上至少有2 000種植物具有除草活性、殺蟲殺螨活性或殺菌活性.

(4) 以配體結構為基礎的分子設計.屬ME-TOO模式.對于靶標結構未知的抑制劑設計，可以根據眾多高活性抑制劑的結構特點，通過模擬抑制劑的結構，來發現新的抑制劑分子.類似于“從鑰匙到鑰匙”.這種方法在新醫藥、新農藥的創制過程中得到了廣泛的應用.

4.2 新方法

在研發伊始和研發過程中使用計算機輔助設計可以起到一定的指導作用，包括基于配體(靶標未知)和基于結構(靶標已知)的藥物設計.常用的藥物設計軟件一般有FieldAlign/Stere、LigandScout、Discovery Studio、Schrodinger和MOE等.

(1) 以結構為基礎的分子設計.一般指建立在底物結構已知或靶標結構已知基礎上的分子設計.建立在靶標結構已知基礎上的分子設計，是基于生物學上已知結構的重要的酶或蛋白質，即與天然配體或抑制劑結合位點的結構是已知的.在該種復雜結構的基礎之上，對天然配體(或抑制劑)的結構進行合理的改變來檢驗這些變化對結合位點的影響.新設計的化合物作為此類抑制劑進行生物測定，以期獲得新的酶抑制劑與酶結合位點的結構.該種方法在新醫藥創制領域已應用多年，在某些藥物的研究開發中發揮了重要的作用.這種方法類似于“從鎖到鑰匙”.隨著對農藥作用靶標研究的深入，基于靶標分子結構的分子設計，將會在新農藥創制方面得到越來越多的應用.

(2) 藥效團理論指導的基于配體的藥物設計.很多藥物(特別是農藥)靶標(受體或酶)的三維結構尚不清楚，但可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點與方式.藥效團 (Pharmacophore)是分子中的一組能夠識別受體、并能形成分子生物活性的結構特征，包括氫鍵供體、氫鍵受體、(部分)正負離子基團、芳環中心、疏水基團和親水基團等，在CADD中以不同顏色的區域來描述.藥效團的確定可以通過基于受體的結構信息，分析受體與藥物分子間的相互作用，以推斷藥效團結構.在受體結構未知或作用機制尚不明確時，對(一系列)化合物通過構象分析、分子疊合等方法進行歸納得到對化合物活性起關鍵作用的基團信息.藥效團可以用來判斷一個分子是否具有某一類的藥效特征，保留藥效團結構對結構復雜的分子進行簡化有可能依然保持生物活性.

(3) 虛擬篩選.用藥效團模型對數據庫進行虛擬篩選，將得到的Hits化合物進行活性試驗篩選來發現先導化合物，這是當前CADD的重要應用之一.目前主流的虛擬篩選軟件有Discovery Studio、Schr?dinger、MOE、Tripos等.圖7為虛擬篩選一般流程.

圖7 虛擬篩選一般流程

(4) 骨架躍遷.骨架躍遷是根據已有活性分子的化學結構，設計與其骨架結構不同，但活性相似或更好的新分子的一種方法.近年來在醫藥研發領域在先導產生和先導優化兩個方面都得到了廣泛的應用.骨架躍遷實例如圖8所示.

圖8 骨架躍遷實例

在盡可能的前提下，首先判斷具有活性的化合物結合構象，在保持結合構象基團的前提下，對其中心部分用新的骨架進行替換.通過骨架躍遷可以有效避開現有專利和改善化合物的理化性質.可以使用的CADD軟件有 Recore/MOE/Schrodinger/DS等.

(5)基于片段的藥物設計.基于片段藥物設計原理是篩選為數不多的小分子量“片段”以期尋找出不需較高活性的片段，然后通過融合、成長或連接這些有活性的片段成為高活性的先導化合物.這已成為新一代制藥行業發現新穎先導化合物的有力技術，但是在農藥創制中的應用尚未見文獻報道.由于小分子“片段”一般只有比較低的活性，如何設計試驗和選取靶點是關鍵.小分子“片段”定義會有所不同，但總的來說可以用三規則說明，即相對分子質量Mr≤300, 油水分配系數clogP≤3和氫鍵供體HBD≤3.基于片段的藥物設計與HTS高通量篩選(Lipinski 五規則)相比獲得有活性片段的幾率大大增加.

4.3 分子理化性質的指導意義

(1) 從類藥性-利平斯基五規則到類農藥性-農化五規則：利平斯基五規則是總結大量藥物分子得出的經驗規則.利平斯基五規則是指：① 相對分子質量<500; ② LogP<5; ③ 氫鍵供體 (NH與OH的總和)小于5個; ④ 氫鍵受體 (N與O的總和)小于10個.Veber加了另外一條規則：可自由旋轉的鍵小于10個，不符合規則會造成吸收不好和生物利用度低 (針對口服藥物).對于農藥活性成分而言，分子的理化性質影響著化合物的滲透性和傳導能力，也影響其殘留和代謝.農藥所需要的理化性質因作用對象和使用方式(例如土壤處理或葉面噴施)、病害位置的不同而有不一樣的要求，未滿足所需的理化性質會影響開發的新藥從實驗室向田間的轉化.有目的地改變結構可以得到具有優良理化性質的化合物.影響理化性質的因素包括相對分子質量、親酯性、氫鍵供體數量、氫鍵受體數量、自由旋轉鍵數量.農藥對化合物理化性質的要求與醫藥的不同，其特點是平均分子量較小和較少的氫鍵供體.表1為部分醫藥、芽后除草劑、殺蟲劑的利平斯基五規則統計數據.

表1 醫藥、芽后除草劑、殺蟲劑的利平斯基五規則統計數據

(2) 親脂性(LogP)對農藥分子的影響.同類化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理化性質尤其是親脂性的不同，其影響會導致在動植物體內吸收分布傳導的不同，從而可以用不同的使用方式作用在不同的病蟲害對象.

5 展 望

長期以來，全球農化行業第一梯隊呈現“六巨頭”格局，六大跨國公司(先正達、拜耳、巴斯夫、道農科、孟山都、杜邦)占據著全球80 %的市場份額；然而這一狀況將隨著“中國崛起”而被打破.據中國化工集團公司2017年6月8日官網報道：中國化工集團公司在2017年6月已完成對瑞士先正達公司的交割，收購金額達到430億美元，這成為中國企業最大的海外收購案；自此，美國、歐盟和中國“三足鼎立”的全球農化行業格局正式形成；對于中國農藥工業而言，這具有跨時代的歷史意義.

隨著中國《農藥工業“十三五”發展規劃》的發布與實施，這將進一步調整我國的農藥產業布局和產品結構，極大地推動農藥技術創新和產業轉型升級，有助于制定適合我國國情的新農藥創制戰略.相信在不久的將來，我國的新農藥研發工作一定能夠取得較大的突破，一定能夠研制出具有國際影響力的、“重磅炸彈型”的創制成果.

The Progress and Trends of New Pesticide Research and Development

ZHANG Li-xin

(Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China)

This article describes the progress and trends of R&D of new pesticides;The global pesticide market continues to grow however it is getting difficult to develop new chemical entity because of tougher requirements of higher activity, better selectivity and stricter environmental safety requirements; With the integration of pharmaceutical′s and pesticide′s R & D methods, together with the advances in synthetic technology and bioassay methods, the rational drug design applications such as structure-based and ligand-based drug design will further increase.

new pesticide research and development; the rational drug design; progress; trends

2017-06-20

張立新(1966-)，男，遼寧錦州人，教授，博士，主要從事新藥創制的研究.

2095-2198(2017)02-0097-08

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.02.001

TQ 450

： A